主诉
男性，45 岁，发现 HBsAg 阳性 20 年，乏力、腹胀、尿黄 2 月余。
现病史
患者于 20 年前查体时发现 HBsAg 阳性，查肝功正常范围，无不适症状，后定期监测肝功能。
2 月余前因乏力、腹胀、尿黄就诊，当地医院查肝功异：ALT180U/L，AST121U/L，GGT108U/L，ALB38.6 g/L，TG 6.7 mmol/L，腹部超声提示脂肪肝，给予保肝药物对症治疗，未行抗病毒治疗，效果不理想；
1 月前复查肝功：ALT454U/L，AST336U/L，AKP175U/L,GGT160U/L,ALB38.7 g/L，TBIL76Ummol/L, 乙肝五项定量：HBsAg 阳性、HBeAg 阳性、HBcAb 阳性；给予保肝对症治疗。
2 天前复查肝功:ALT273U/L,AST206U/L,AKP178U/L,GGT151U/L,ALB37.7 g/L，TBIL41.5Ummol/L, 于 2020 年 2 月 17 日收住入院。
个人史
吸烟 20 年，10 支/日，已戒烟 2 月。
饮酒 20 年，2 次/周，2 瓶啤酒 /次，戒酒 2 月。
家族史
否认乙肝家族史
院内查体
慢性肝病面容，神志清楚。全身皮肤未见出血点，肝掌阳性，未见蜘蛛痣。全身皮肤巩膜轻度黄染。心肺（-），腹平软，无压痛、反跳痛，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。脊柱四肢（-）。双下肢无水肿。踝阵挛（-），扑翼样震颤（-）。
实验室检查
血常规：白细胞（WBC）:6.25 ×10^9/L、中性细胞比率（NEUT%）:45.90 %、红细胞（RBC）:4.23 ×10^12/L、血红蛋白（HB）:137.00 g/L, 血小板（PLT）:204.00 ×10^9/L;
肝肾功：TBIL（总胆红素）43.4 µmol/L↑、 DBIL（直接胆红素）25 µmol/L↑、ALB(白蛋白)34.3 g/L 、ALT 255 U/L↑、 AST 145 U/L↑ 、ALP（碱性磷酸酶）141 U/L↑、GGT（谷氨酰转肽酶）134 U/L↑、CHE(胆碱酯酶)4571U/L，尿素氮:3.6 mmol/L、E-GFR 肾小球滤过率:119.63、肌酐:55 μmol/L, CR 3.2µmol/L， 磷:1.09 mmol/L。
凝血：PT 13s↑ 、PTA74%↓、INR1.25↓。
AFP：138.4ng/mL↑
HBV DNA 定量： 1.399E+07 IU/ml↑（参考值<20IU/ml）
乙肝标志物：乙肝表面抗原 (化学发光):2454.01 IU/mL↑、乙肝表面抗体 I:0.00 mIU/mL、乙肝 e 抗原 I:1055.15 s/co 阳性、乙肝 e 抗体 I:42.35 s/co 阴性、乙肝核心抗体 I:10.98 s/co 阳性;
腹部超声：慢性肝实质损害，左肾结石。
FibroScan：E19.2kpa;
上腹部 CT 平扫加增强扫描：肝裂略宽。
入院诊断
1. 慢性乙型病毒性肝炎
2. 脂肪肝
3. 肾结石
治疗过程
1. 抗乙肝病毒：丙酚替诺福韦 (HBeAg 阳性慢乙肝初治患者)
2. 保肝、降酶、退黄、改善肝纤维化治疗
3. 监测感染相关症状、体征及实验室检查
治疗期间相关相关指标变化。
1．胆红素变化如下图 1
2．酶学变化如下图 2
3．病毒学变化如下图 3
4. 甲胎蛋白变化
治疗 49 天后患者出院，出院时患者情况：
血常规：HB(血红蛋白) 152 g/L、 WBC（白细胞计数）6.08×109/L 、NEUT%(中性粒细胞%) 45.1% 、PLT（血小板计数）197×109/L
肝肾功：TBIL（总胆红素）13.9 µmol/L↑、 DBIL（直接胆红素）6.4 µmol/L↑、 IDBIL(间接胆红素) 7.5 µmol/L、 ALB(白蛋白) 38.8 g/L、 ALT 36U/L、 AST 51U/L↑、 ALP 129 U/L、 GGT 81 U/L↑，尿素氮:3.9 mmol/L、E-GFR 肾小球滤过率:118.75、肌酐:56 μmol/L，磷:1.14 mmol/L
AFP：74.3 ng/mL
HBV DNA 定量（参考值<500IU/ml）：7.138×103IU/mL（较前下降>4 log）
乙肝标志物（化学发光法）：HBsAg2161.24 IU/mL↑,HBeAg 412.13(较前下降 643)
FibroScan 检测：E17kpa;
病例分析
慢性乙型病毒型肝炎是一种慢性病毒感染性疾病，需要长期治疗，以期最大限度的长期抑制病毒复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿期、肝癌及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。部分患者可以达到乙肝临床治愈的理想治疗目标。
该患者系中年男性，HBeAg 阳性慢性乙型病毒性肝炎，既往未行任何抗乙肝病毒治疗，为慢乙肝初治患者，化验检查提示肝细胞炎症明显，高病毒载量，HBsAg>1500IU/ml, 肝纤维化检测（FibroScan）指标较高，对照组织病理学分期为 F4 期，符合慢乙肝抗病毒治疗，根据目前的慢乙肝诊治指南，建议选用强效、低耐药、安全性高的抗病毒药物。
TAF、TDF、ETV 是目前指南推荐的强效低耐药 NAs[1]。ETV 或 TDF 治疗 HBeAg 阳性慢乙肝患者中 5 年随访研究表明 [2]，其抗病毒治疗效果如 ALT 复常率、HBeAg 转阴率基本相似，而 ETV5 年累积耐药率为 1.2%，TDF 未发现耐药。近期 Choi 等 [3]一项为期 4 年的回顾性队列研究提出了不一样的研究结果：研究认为 TDF 治疗组的 HCC 风险始终比 ETV 治疗组低 35% 左右，这种联系持续存在，即使是肝硬化状态下。尽管 TDF 的整体疗效很好，但有报道显示，其在部分患者中可引起肾损伤，包括急性肾功能衰竭和范科尼综合征（伴有严重低磷血症的肾小管损伤）[6]。另外，TDF 与骨密度下降和骨代谢生化标志物水平的增加相关，提示与对照物相比，骨周转增加。相对于 TDF，最新临床数据 [7,8]显示 TAF 长期用药可维持高病毒学抑制，疗效与 TDF 相似，用药 3 年无耐药发生。同时患者肾脏和骨骼的安全性优于 TDF。这是基于从 TAF 作用机制上来看，TAF 靶向肝脏，强效直达，预磷酸化和磷酰氨酯前药结构大幅提升了 TAF 主动转运和被动扩散而靶向进入肝细胞的能力。预磷酸化，使得 TAF 进入细胞后，快速活化成有效成份 TFV-DP，TAF25 mg 能快速强效抑制病毒复制，疗效优于 ETV。［8-12］安全性优于 TDF。
鉴于患者为慢乙肝初治，年龄 45 岁，需要长期服用抗病毒药物，在抗病毒疗效基本相似且经济条件允许的情况下，长期服药的安全性及对患者远期发生 HCC 的影响，成为患者及家属最大的考虑，同时也是提高患者依从性的重要因素。结合患者合并肾结石，有潜在肾功能损害风险，与患者沟通后选用丙酚替诺福韦（TAF）抗病毒治疗；其后的治疗观察显示获得良好效果。在抗病毒治疗 2 周就实现生化学应答且持续应答，治疗 4 周 HBVDNA 定量下降 3log 水平，治疗 7 周时伴有 e 抗原的下降近 60%，说明丙酚替诺福韦发挥了强效快速的抗病毒能力，且 e 抗原血清学发生变化，e 抗原消失或血清学转换也是值得期的。治疗 7 周时肝纤维化无创检测值降低，说明在有效抑制病毒的同时，改善了肝纤维化程度。在有效抑制病毒的同时，可带来肝组织学的改善，肝纤维化、肝硬化逆转，炎症消退。治疗过程中未发现明显不良反应，血钙、血磷、肾功能无明显变化。虽然该患者长期服用 TAF 后远期疗效及相关副作用还需随访监测，而目前 TAF 治疗慢乙肝真实世界的数据增强了患者治疗的信心。
参考文献
1.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.
2. 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）. 中国肝脏病杂志（电子版）,2015, 7(3): 1-18.
3.Choi J， Kim HJ， Lee J， et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B： a Korean September 27， 2018]. JAMA Oncol. doi：10.1001/jamaoncol.2018.4070.
4.Sarinsk,KumarM,LauGK,etal,AsianPacificclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisB：a2015updateHepatolInt.2016；10：1-98.
5.MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB：a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet，2013，381(9865)：468-475.
6.GileadSciences.Prescribinginformation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate)https：//www.gilead.com/～/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？
7.ChanHL,LimYS,SetoWK.etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
8.ChanHL,Marcellip,PanCQ,etal.NoResistancetoTenofovirAlafenamideDetectedthrough144WeeksofTreatmentinPatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018.Poster386.
