慢乙肝合并糖尿病患者的抗病毒治疗

主诉

患者男性，41 岁。因发现 HBsAg 阳性 2 年，乏力、纳差、恶心、尿色加深 10 天，于 2019.1.31 第一次于济南市传染病医院就诊。

现病史

患者 2017 年查体发现 HBsAg 阳性，其后定期复查肝功未见明显异常，并于 2018 年 12 月于北京大学人民医院行肝穿刺活检术，病理示符合乙型病毒性肝炎，GS 分期：G1S1。2019.1.21 无明显诱因出现乏力，尚能坚持日常活动，伴有纳差，进食量约为之前的 2/3，自觉恶心、厌油、腹胀，无呕吐，无腹痛、腹泻，无心悸、胸闷，同时尿色较平时加深呈深黄色，无尿频、尿急、尿痛，神志清，精神可，大便无明显异常，夜间睡眠可，体重无明显变化。

既往史

既往「糖尿病」病史 1 年半，目前应用「来得时」降糖治疗，血糖控制不佳。

个人史

无长期外地居住史，生活规律，无烟酒嗜好，无长期剧毒化学物质密切接触史。无重大精神创伤史，配偶及子女均健康。

家族史

父母体健，否认家族中有传染病及遗传病病史。

入院检查

2019.2.1，入院后检测：

实验室检测：ALT 1560U/L，AST 1084U/L，GGT 367U/L，ALP 189U/L，ALB 30.7 g/L，TB 88.6umol/L，AFP 15.51ng/mL，尿素 2.4 mmol/L，肌酐 50.3umol/L。

HBV DNA 定量 3.08x10⁶copies/ml；HBsAg 104.61IU/ml，HBsAb 12.44mIU/ml，HBeAg 104.71S/CO，HBeAb 3.83S/CO，HBcAb7.44S/CO；血磷 1.41 mmol/L。

腹部超声：肝表面尚规则，大小形态正常，肝静脉稍细，门脉宽 1.1 cm，分支可见，肝区回声增强，胆囊大小正常，壁厚 0.4 cm，胆囊壁略毛糙，脾厚 3.3 cm，肋下未探及。

超声诊断：慢肝，胆囊炎性改变。

临床诊断：

1、病毒性肝炎 乙型 慢性 重度

2、2 型糖尿病

治疗方案：初治患者，除常规保肝抗炎治疗外，给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片 300 mg qd 进行抗乙肝病毒治疗。

门诊复查

2019.3.8，门诊复查：

实验室检测：ALT 95U/L，AST 57U/L，GGT 129U/L，ALP 151U/L，ALB 38.5 g/L，TB 23.9umol/L，AFP 15.51ng/mL，尿素 3.2 mmol/L，肌酐 60.7umol/L；HBV DNA 定量 259IU/ml（罗氏高敏检测，检测下限 20IU/ml）；血磷 1.8 mmol/L。

2019.5.10，门诊复查

实验室检测：ALT 49U/L，AST 33U/L，GGT 57U/L，ALP 116U/L，ALB 47 g/L，TB 11.9umol/L，AFP 4.96ng/mL，尿素 4.3 mmol/L，肌酐 68.4umol/L；HBV DNA 定量 296IU/ml（检测下限 20IU/ml）；血磷 1.38 mmol/L。

2019.8.20，门诊复查

实验室检测：ALT 35U/L，AST 23U/L，GGT 38U/L，ALP 105U/L，ALB 44.5 g/L，TB 13.9umol/L，AFP 3.96ng/mL；HBV DNA 定量 241IU/ml（检测下限 20IU/ml）；HBsAg 144.33IU/ml，HBsAb 9.13mIU/ml，HBeAg 1.044S/CO，HBeAb 0.48S/CO，HBcAb6.85S/CO；骨肾指标方面：尿β2-MG 1.91 mg/L（正常值＜0.37 mg/L），尿 NAG 37.7U/L（正常值＜12U/L），血磷 1.26 mmol/L。

腹部超声：肝脏大小形态正常，肝静脉稍细，门脉 1.1 cm，分支可见，肝脏回声增强，后方轻度声衰减，脾厚 3.4 cm，肋下未探及。

超声诊断：慢肝，轻度脂肪肝。

治疗方案：患者出现明显肾小管功能异常，根据目前研究结论，更换治疗方案为富马酸丙酚替诺福韦片 25 mg qd。

2019.11.9，门诊复查：

实验室检测：ALT 49U/L，AST 33U/L，GGT 57U/L，ALP 116U/L，ALB 47 g/L，TB 11.9umol/L，AFP 4.96ng/mL，尿素 4.3 mmol/L，肌酐 68.4umol/L；HBV DNA 定量 113IU/ml（检测下限 20IU/ml）；HBsAg 139.86IU/ml，HBsAb 4.22mIU/ml，HBeAg 0.803S/CO，HBeAb 0.53S/CO，HBcAb 8.31S/CO；骨肾指标方面：尿β2-MG 0.4 mg/L（正常值＜0.37 mg/L），较之前明显下降，尿 NAG 11.9U/L（正常值＜12U/L），恢复正常，血磷 1.31 mmol/L。

2020.04.03，门诊复查：

实验室检测：ALT 39U/L，AST 19U/L，GGT 34U/L，ALP 97U/L，ALB 46.8 g/L，TB 9.2umol/L，AFP 3.14ng/mL, 尿素 4 mmol/L，肌酐 69.5umol/L；HBV DNA 定量＜20IU/ml（检测下限 20IU/ml）;HBsAg 165.06IU/ml，HBsAb 4.66mIU/ml，HBeAg 0.68S/CO，HBeAb 0.42S/CO，HBcAb 10.54S/CO；骨肾指标方面：尿β2-MG 0.26 mg/L（正常值＜0.37 mg/L），恢复正常，尿 NAG 10.9U/L（正常值＜12U/L），维持正常，血磷 1.44 mmol/L。

腹部超声：肝脏大小形态可，肝静脉稍细，门脉宽 1.1 cm，分支可见，肝区回声略增强，后方轻度声衰减，脾厚 3.4 cm，肋下未探及。

超声诊断：慢肝，轻度脂肪肝。

目前治疗方案：继续富马酸丙酚替诺福韦片 25 mg qd 抗乙肝病毒治疗。

临床诊治思路：

1. 患者为中年男性，无 HBV 感染家庭聚集现象，明确 HBsAg 阳性 3 年，且入院前不久曾行肝穿刺活检明确肝脏情况示 GS 分期：G1S1，结合入院时检查结果及既往病史，诊断①病毒性肝炎 乙型 慢性 重度②2 型糖尿病 明确。

2. 患者为初治患者，且入院后监测血糖良好，无其他脏器功能不全存在，故一线药物恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）均可作为抗乙肝病毒治疗的首选。但考虑到患者入院时病情处于进展期，应用恩替卡韦无法完全避免酸中毒可能，而富马酸丙酚替诺福韦片当时尚未进入医保目录，故在与患者充分沟通、知情同意的情况下，给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF）抗乙肝病毒治疗。

3. 随着患者发病所导致的机体对 HBV 的强烈免疫清除及 TDF 抗病毒作用的发挥，患者初期 HBV DNA 载量下降较为理想，同时 HBeAg 水平明显下降、HBeAb 阳转，一切看上去都很「美好」。

4. 出院后随着肝脏功能的恢复，患者对疾病的重视程度降低，出现了难以控制的血糖升高，虽多次告诫患者合理控制饮食、至内分泌就诊，但患者依从性欠佳，血糖控制始终不理想，并在随后的随访中发现了明显肾小管功能异常，根据药物特点、疾病情况，将抗 HBV 治疗方案调整为 TAF 25 mg qd 单药治疗。在至今 8 个月的随访中，患者实现了 HBeAg/HBeAb 血清转换，HBV DNA 载量亦继续下降、已降至检测限以下，肾小管功能恢复正常，获得了较为理想的临床治疗效果。

治疗体会：

1. 患者为初治患者，入院时无明确高危因素，一线的三种 NAs 药物均可作为首选治疗，在这种情况下应与患者充分沟通，详细告知每种药物的特点、预后等，避免纠纷隐患。

2. 患者存在糖尿病的基础疾病。近几十年来，糖尿病的患病率在我国逐年递增、居高不下，而糖尿病的常见并发症之一就是糖尿病肾病，糖尿病肾病已经成为我国血液透析患者增加的主要原因之一。TDF 主要经肾脏代谢，可经肾小管分泌进入尿液，本身发生严重肾小球功能损伤的情况少见，但糖尿病是 TDF 发生肾损伤的高危因素之一。所以在选择抗病毒药物前，一是要充分了解患者的并存疾病及疾病情况，二是要尽可能全面的完善与用药评估相关的检查。

3. 从药物的分子结构特点来看，TAF 的磷酰氨酯前药结构导致 TAF 的主动转运和被动扩散能力更强，具有更强的肝脏靶向性，肾脏副作用显著降低，而预磷酸化使 TAF 进入细胞后能够快速活化成活性成分 TFV-DP，能够更快速的强效抑制病毒。

4. 在一线强效抗 HBV 药物已经普及的今天，我们的治疗目标已经不能单纯的定位在有效控制病毒上，更良好的预后、更高的生活质量、更少的并发症也应该成为我们考量的重要因素。

抗乙肝病毒治疗后的随访结果