肾移植术后 ETV 应答不佳的慢乙肝抗病毒治疗选择

主诉

55 岁，男性。因腹胀，尿少 2 周,HBV DNA:2.078*10⁷IU/ml，于 2019 年 3 月 23 日收住院。

现病史

2017 年 6 月 26 日因乏力纳差入院，肾移植术。2017 年 10 月开始抗病毒治疗，给予恩替卡韦 0.5 mg/qd，2018 年 2 月， HBV DNA 低于检测下限（＜500IU/ml），一直定期复查，2019 年 3 月 23 日出现尿少及腹胀，出现病毒学突破，HBV DNA:2.078*10⁷IU/ml，收住院。

个人史

无吸烟

偶尔饮酒少量，白酒月 50-100 g，从未酗酒，肾移植术前开始戒酒

家族史

无乙肝家族史

入院查体

慢性肝病容，神志清，全身皮肤无出血点及轻度黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，巩膜略黄染，腹软，无明显压疼及反跳痛，肝脏肋下未及，脾肋下 2 cm，移动性浊音阳性，肠鸣音正常。双下肢水肿。

实验室检查

2019 年 3 月 23 日，

HBV DNA：2.078*10⁷IU/ml，

肝功：ALT65U/L,AST 31;TBil 78.6umol/L; 白蛋白 28 g/L,

肾功：尿酸 677 umol/L；肌酐 455 umol/L（参考值：41-110 umol/L）；尿素氮 28.1 umol/L，

肝胆彩超：肝硬化，腹水。

尿常规：尿蛋白++、血+++，

血常规：白细胞 3.22*10⁹/L; 红细胞 2.75*10¹²/L；HGB98 g/L;PLT 66*10⁹/L;

入院诊断

慢乙肝 乙肝肝硬化

慢性肾功能不全 肾移植术后

治疗经过

1、抗乙肝病毒：富马酸丙酚替诺福韦 25 mg/qd

2、血液透析

3、抗感染

4、补充白蛋白 保肝

治疗三周之后出院，指标变化如下：HBV DNA：7.18*10⁵IU/ml

肝功：ALT28U/L,AST 32;TBil 48.2umol/L; 白蛋白 32 g/L,

肾功：尿酸 452 umol/L；肌酐 211 umol/L（参考值：41-110 umol/L）；尿素氮 12.3 umol/L

肝胆彩超：肝硬化。

尿常规：尿蛋白+、血+，

血常规：白细胞 3.84*10⁹/L; 红细胞 3.22*10¹²/L；HGB100 g/L;PLT 70*10⁹/L; 出院。

随访经过

2019 年 8 月 5 日

复查 HBV DNA：1.410*10³IU/ml；

肝功:ALT 37IU/ml,AST 60IU/ml,TBil 21umol/L 白蛋白 36.2 g/L

肾功：尿酸 641umol/L，肌酐 234umol/L，尿素 18umol/L

尿常规：尿蛋白+、血+，

2019 年 8 月 26 日 

复查 HBV DNA：5.411*10²IU/ml

肝功:ALT 40IU/ml,AST 69IU/ml,TBil 22.5umol/L 白蛋白 36.4 g/L

肾功：尿酸 668umol/L，肌酐 234umol/L，尿素 15.7umol/L

尿常规：尿蛋白+、血+，

截至目前 HBV DNA 实现持续病毒学应答（＜500IU/ml）。

病例分析

该病例是一例乙肝携带者肾移植术后，很多患者在肾移植术后才来到感染科进行抗病毒治疗，考虑到患者肾功能情况比较差，TDF 的骨肾安全性较低，所以开始给予 ETV 抗病毒治疗，在治疗 48 周左右时出现病毒学突破，HBV DNA:2.078*10⁷IU/ml，及时地调整治疗方案换用 TAF 进行抗病毒治疗，在治疗第 3 周后降低约 3 个 log, 治疗 24 周后实现持续的病毒学应答。

ETV 由于上市时间早，在肾脏安全性方面较 TDF 有一定的优势，抗病毒效果也还不错，所以目前很大一部分慢乙肝患者都在长期使用 ETV 进行抗病毒治疗，但是我们知道所有的抗病毒药物都会出现耐药风险，只是时间早晚的问题，根据最新的《慢性乙型肝炎防治指南（2019 版）》根据肝硬化程度与否，在 ETV 治疗 24/48 周如果 HBV DNA 仍然＞2000IU/ml，排除依从性和检测误差后，那么就需要更换 TAF 治疗了。^［１］ 另外 AASLD 和 EASL 也提到了，在使用 ETV 治疗时出现病毒学突破或耐药，推荐更换为 TAF 进行抗病毒治疗。^［2-3］ 目前也有相应的研究发现，ETV 在真实世界中耐药率高达 8%。^［4］病毒学应答和耐药可能是存在相关性的，如果长期的未实现病毒学应答，极有可能会导致耐药株的增加，所以应该尽快的降低到检测下限，目前也有研究证实如果使用 ETV 治疗 48 周应答不佳继续应用 ETV 治疗，在未来三年的累计病毒学应答率只有 57%，^［5］所以为了实现各大指南的治疗目标，应该在最短时间实现完全病毒学应答。

从 TAF 作用机制上来看，TAF 靶向肝脏，强效直达，预磷酸化和磷酰氨酯前药结构大幅提升了 TAF 主动转运和被动扩散而靶向进入肝细胞的能力。预磷酸化，使得 TAF 进入细胞后，快速活化成有效成份 TFV-DP，TAF25 mg 能快速强效抑制病毒复制，优于 ETV。^［6-10］TAF 在三期临床的研究结果中显示 e 抗原阳性组第一个月就可以降低约 3 个 log，并且持续 96 周的临床数据在 e 抗原阳性和阴性的患者中分别实现 73% 和 90% 的病毒学应答率（＜29IU/ml），持续 144 周 0 耐药，^［11-14］强效、长效、0 耐药的特性给临床慢乙肝的患者带来了极大的获益，在保证安全性的同时，可以最大限度的降低病毒载量，为慢乙肝患者保驾护航！

参考文献：

1. 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 临床肝胆病杂志.2019.35(12):2648-2669.

2.EASL. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.

3.Terrault, NA, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance.

4. Liu Y,et al.APASL STC 2016.PP092.

5. Wong GL, et al. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:1326–1335.

6. Mehellou Y,et al. J Med Chem. 2018.;61(6):2211-2226.

7.Alanazi AS,et al. ACS Med Chem Lett. 2018 20;10(1):2-5.

8. 聂飚, 等. 有机化学.2017;37:2818-2840.

9. 高梦远, 等. 有机化学. 2019, 39, 974-981.

10. 余祖江, 等. 临床药物治疗杂志.2019;17(3):53-58.

11.Gilead data on file.

12.Buti M, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov; 1(3): 196-206

13.Chan HL, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov; 1(3): 185-195.Supplementary appendix http://dx.doi.org/10.1016/S2468-1253(16)30024-3.

14.Chan HL, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016 Nov; 1(3): 185-195.