肝癌术后患者恩替卡韦应答不佳的治疗方案选择

2020-05-09 10:48 来源:丁香园 作者:陈娜
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一、病例介绍

患者男性,56 岁,主诉肝癌术后恩替卡韦抗病毒治疗 1 年余应答不佳。

2018 年 5 月 8 日因「反复腹胀伴双下肢浮肿 1 月余」在外院就诊。患者既往乙肝表面抗原阳性多年,平素未监测。糖尿病史 10 余年,血糖控制差,曾并发右足坏疽。查体:腹膨隆,肝区叩痛+,双下肢轻度凹陷性浮肿。入院后查:HBsAg6251COI,HBeAg(-)、HBcAb(+)。肝功能:ALT 57U/L,AST 53U/L,GGT 165U/L,TBIL 16.9 umol/L,ALB 29.1 g/L。肌酐 78umol/L,尿酸 501umol/L。HBV DNA 4.46×104IU/ml,血常规:WBC 4.3×10^9/L,PLT 103×10^9/L,HGB 117 g/L。AFP 585.7ng/ml。肝纤四项:IV 型胶原蛋白 127.6ng/ml,透明质酸 148.9ng/ml,层黏连蛋白 130.2ng/ml,三型前胶原 N 端肽 143.1ng/ml。全腹增强 CT:肝硬化,脾肿大,腹水。门脉高压并食管胃底、胃周及脾门区静脉曲张。动脉晚期肝左外叶上段结节,恶变可能?胃周、肠系膜根部、双侧腹股沟区、膈上多发淋巴结。

诊断:1. 肝癌可能 2. 慢性乙型病毒性肝炎后肝硬化失代偿期 3. 胃底食管静脉曲张 4. 2 型糖尿病(1)糖尿病足(2)双眼糖尿病性视网膜病变(3)糖尿病神经病变(4)糖尿病肾病 IV 期(慢性肾衰竭 CKD2 期)。

治疗过程:于 2018 年 5 月 16 日行肝动脉及相关血管造影+介入手术治疗。予 ETV(博路定)抗病毒,护肝,利尿控制血糖等治疗。

2018 年 6 月肝功能:ALT 33U/L,AST 31U/L,GGT 133U/L,TBIL 17.7 umol/L,ALB 32.2 g/L。肌酐 91umol/L。血常规:WBC 4.24×10^9/L,PLT 64×10^9/L,HGB 108 g/L。AFP 50.99ng/ml。上腹增强 CT:肝左外叶上段结节未见显示。肝周、脾周、肠系膜间隙及胆囊窝积液、渗出较前吸收。 

2019 年 4 月我院门诊复查结果:肝功能:ALT 126U/L,AST 118U/L,GGT 163U/L,TBIL 13.6 umol/L,ALB 29 g/L。肌酐 155.3umol/L。HBV DNA 2.38×107IU/ml,血常规:WBC 4.24×10^9/L,PLT 99×10^9/L,HGB 102 g/L。AFP 54.58ng/ml。肝纤四项:IV 型胶原蛋白 127.6ng/ml。上腹增强 CT:肝左外叶上段结节未见显示。肝周、脾周积液较前明显增多。胃壁水肿程度较前加重。


二、诊疗思路分析

1. 复查显示病毒量明显反弹,考虑 ETV 应答不佳,应换用强效抑制病毒复制药物。

2. 患者既往糖尿病肾病,肌酐进行性升高,应选择对肾功能没有损伤或者损伤较小的药物。

3. 患者为肝癌术后病人,治疗应考虑降低肝癌复发可能。

综上所述,我们选择换用 TAF(富马酸丙酚替诺福韦片)抗病毒,联合护肝,利尿等对症治疗。

换药半年后复查(2019-10-22):

HBsAg 3139.34COI,HBeAg 8.046,HBeAb 0.89,HBcAb 12.9S/CO。肝功能:ALT 20U/L,AST 39U/L,GGT 98U/L,TBIL  9.3umol/L,ALB 32.1 g/L。肌酐  193umol/L,e-GFR 33.3。Ca 2.22 mmol/L,P 1.13 mmol/L,Mg 0.78 mmol/L。HBV DNA  <100  IU/ml。AFP 587.4ng/ml。

近 10 天患者有双下肢浮肿,纳差,诉自行停用利尿药、护肝药 2 月余。查体:腹部膨隆,移动性浊音+,肝区叩痛+。

日期

2018 年 5 月 8 日

2018 年 5 月 16 日

2018 年 6 月

2019 年 4 月

2019 年 10 月

就诊原因

反复腹胀伴双下肢浮肿 1 月余

行肝动脉及相关血管造影+介入手术治疗

复查

复查

复查

治疗药物


ETV(博路定)



TAF 25 mg,qd

TAF 治疗时长


开始使用 TAF

治疗 24 周

ALT

57


33

126

20

AST

53


31

118

39

GGT

165


133

163

98

TBil

16.9


17.7

13.6

9.3

HBV DNA

4.46x104



2.38x107

<100

两对半

HBsAg 6251 COI      HBeAg (-)           HBcAb (+)




HBsAg 3139.34COI,HBeAg 8.046,   HBeAb 0.89,          HBcAb 12.9S/CO


三、病例小结

患者抗病毒治疗开始晚。治疗依从性差,抗病毒治疗抗病毒治疗期间未遵医嘱监测,延误治疗时机。换用 TAF 抗病毒后,自行停用辅助药物。现初诊肝癌复发,但患者拒绝进一步检查,治疗。患者肾衰能进一步加重,治疗上我们还有什么调整呢?

三年前明确诊断为乙肝肝硬化,曾在当地医疗机构给予多种抗病毒药物治疗,从 LDT+ADV, 再到 ETV 治疗,其 HBV DNA 在整个抗病毒治疗过程中反复波动,近期的复查结果均为低滴度复制,属于应答不佳,其治疗目标应该尽快控制病毒复制以延缓疾病进展,减少并发症,降低肝癌发生率为主。考虑其用药情况,TDF 或 TAF 均可以作为抗病毒治疗的一线选择药物,且与前述用药无交叉耐药,考虑患者为肝硬化患者,需要长期抗病毒治理,同时基于降低 HCC 发生风险的治疗目标,需要选用强效,耐药率低,长期应用安全性好的药物,考虑 TAF 强效、0 耐药、长期骨肾安全性好,能满足以上治疗目标,因此换用 TAF 治疗。TAF 治疗二个月和四个月后来院复查,ALT 正常,HBV DNA 呈显著降低趋势,治疗效果好。

四、治疗体会

目前临床中仍然有大量使用过或是仍在使用非一线 NA 治疗的患者,这些患者更换一线药物的时间节点该如何考虑值得思考。《非一线核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》明确指出,非一线药物可能存在病毒抑制不充分,且长期耐药风险高,或因为不良反应导致依从性下降,因此建议临床上除了初始治疗患者首选一线 NAs 外,对于正在使用非一线 NAs 类药物且有效的患者,根据患者的具体情况,尽早换用一线 NAs 类药物。另外,根据《慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)》,CHB 患者采用 ETV、TDF 或 TAF 治疗 48 周,若 HBV DNA>2 x103IU/mL,排除依从性和检测误差后,可调整 NAs 治疗方案(采用 ETV 者换用 TDF 或 TAF,采用 TDF 或 TAF 者换用 ETV,或两种药物联合使用).

国际上指南推荐的一线抗病毒药物应选择强效、低耐药、安全的口服抗病毒药物,常用的一线药物有 ETV、TDF、TAF。其中 TAF:富马酸丙酚替诺福韦(韦立得 ®)于 2016 年 11 月 10 日,获得了美国 FDA 慢性乙型肝炎适应症的批准,是近 10 年以来唯一通过 FDA 批准的乙肝新药,其抗病毒疗效强,三年零耐药,ALT 复常率更高,骨肾安全性更佳。

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编辑: 郑恺迪

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