早产和感染性疾病是世界范围内新生儿和幼儿死亡的最常见原因。近十年以来，全世界早产率有所增加，约占所有出生婴儿的11％。而早产儿在幼年时期存在患重症感染的高风险，其新生儿期所发生的菌血症、炎症均与不良预后存在相关性，如早夭、慢性肺部疾病和神经发育障碍等。
最近的研究表明，即使没有活菌渗透进入中枢神经系统（CNS），菌血症依然可能引发早产儿脑损伤。为此，西澳大利亚大学儿科学院新生儿研究与教育中心Strunk博士等收集现有相关临床证据，重点从潜在生物学机制、临床相关性等角度，论证早产儿菌血症、炎症及脑损伤之间存在显著相关性。该综述发表在2014年5月27日的Lancet Infectious Disease杂志上。现将主要内容编译如下。
1. 研究背景
全世界每年有超过1500万早产儿（胎龄<37周）出生，其中超过100万发生夭折。近十年以来，全世界早产率有所增加，约占所有出生婴儿的11％。如今，早产已成为引起新生儿死亡的最常见原因，至2015年很可能超越肺炎而成为引起幼儿死亡的首要原因。
此外，更值得人们关注的问题是，有相当比例的存活早产儿却长期罹患神经系统功能障碍，并且有证据表明，新生儿感染是引发存活早产儿发生脑损伤的重要因素之一。
然而，目前新生儿感染的治疗策略却通常集中在发挥抗生素的最佳抗菌活性，而忽略特异性针对感染诱发的炎症反应方面。有研究人员开始试图探索新型疗法，旨在通过调节感染诱发的炎症反应，从而改善早产儿的预后。
2. 围生期炎症暴露情况
2.1 新生儿感染的发生率、发病率和死亡率概况
在高收入国家，大约1％的活产婴儿受新生儿感染影响；世界范围内，每年不足5岁而死亡的760万婴幼儿中，感染而死亡者约占2/3。新生儿期是儿童患重症感染的高风险阶段，据估计每年有400000例新生儿因感染而发生死亡。而早产儿发生新生儿感染的比例却异常高（约80%），且相较足月儿发生侵袭性细菌感染的风险也要高出数倍。
统计发现，25%-60％极端早产儿（胎龄<28周）在出生后住院治疗过程中，至少发生一种侵入性细菌感染，且该人群新生儿感染反复发病也很常见。这种应对严重感染极脆弱抵抗力的体质可持续到整个童年后期阶段；另外，感染相关的发病率和死亡率并不仅限于极端早产儿，同时也对适度小（胎龄28-31周）和晚期（胎龄32-37周）早产儿产生极大影响。
在世界范围内，多数前期和后期早产儿出生在资源贫乏地区，而这些地区相关数据较难收集，统计结果也不太可靠；但其侵袭性感染的发病率很可能显著高于资源富裕地区。另外，贫困地区的存活早产儿可能是适度小早产儿且为低出生体重儿，如此进一步增加了新生儿和儿童感染及感染相关死亡的风险。
2.2 炎症暴露负担概况
2%-5%活产儿受绒毛膜羊膜炎（胎盘绒毛、外胎盘膜、脐带、羊水等的炎症）影响，该因素同时与胎膜早破和自发性早产具有内在相关性，也是早发型新生儿感染的重要危险因素。诸多大型回顾性队列研究显示，胎龄、出生体重与确诊的绒毛膜羊膜炎暴露史发生率之间存在负相关。
绒毛膜羊膜炎发生率也因胎龄不同而异，23-24周龄、29周龄和足月胎龄的胎盘中发生率分别为约65%、30%和2%-14%。由于单凭临床表现而诊断的绒毛膜羊膜炎并不可靠，因此无胎盘组织学结果的相关研究，可能极大地低估了绒毛膜羊膜炎的真实发病率及其生物学影响。
引起绒毛膜羊膜炎的病原体通常为生长环境要求苛刻的微生物，此类微生物很难通过合成培养基和常规微生物学技术培养出来。而通过非培养法如PCR检测细菌保守区的16S rRNA相关研究结果已经证实，胎盘组织或羊水中存在引起绒毛膜羊膜炎的病原微生物。
因此，即使培养结果阴性、无症状的绒毛膜羊膜炎并不引起早发型新生儿感染，也可能因为病原体的长期存在而导致炎症反应的持续性激活；通过降低了新生儿免疫系统的成熟度及增加了感染的长期风险，从而对其产生广泛深刻的影响。
近期有研究数据表明，暴露于绒毛膜羊膜炎不仅可导致新生儿发病率增加，也可能对免疫相关预后产生长期影响，如增加了儿童期哮喘的发生风险。
3. 对新生儿神经发育的影响
3.1 人体数据证据
30多年前，围生期炎症、新生儿败血症和脑损伤之间的潜在相关性开始受到人们关注。当时，尸检数据和随后的经颅超声研究都发现，暴露于母亲感染或新生儿败血症的婴儿，其脑室周围白质软化症发病风险增加。而这种母体感染、绒毛膜羊膜炎及成倍增高的脑瘫风险之间的相关性并不仅在高危早产儿中存在，在足月儿中也有发现。
早产儿中最常见的炎症相关性病变是脑白质损伤，其特点为局灶性、囊性、脑室周围白质软化、弥漫性坏死或两者兼而有之。脑白质损伤是指不成熟的少突神经胶质细胞前体丧失，该类细胞轴突髓鞘化后可发育成熟，之前易受氧化应激和炎症损伤。损伤的进一步机制还涉及神经元前体细胞增殖受抑制和星形胶质细胞的激活。
在新生儿败血症和神经认知的长期不良预后之间，近十年的观察性研究已为其提供了详细的临床证据。来自美国一家大型的网络数据显示，任一形式的新生儿感染与儿童生长不良和神经发育障碍的风险增加存在相关性，其中包括临床感染、培养证实的败血症、脑膜炎合并/不合并败血症、坏死性结肠炎合并/不合并败血症等。
同样，几个欧洲和加拿大的早产儿研究显示，晚发型新生儿败血症与儿童期神经发育不良预后之间存在相关性，且反复感染和革兰阴性菌感染的风险最高。这些发现不只局限于极端早产儿，如一项巴西关于适度小早产儿的研究显示，新生儿败血症还是该人群脑损伤发病风险增加的显著、独立相关因素；一项美国队列研究还显示，晚发型败血症与患坏死性结肠炎的早产儿神经发育障碍呈独立相关。
经颅超声检查可准确发现囊性脑室周围白质软化，但对弥漫性脑白质损伤检测敏感性有限。而MRI检查技术的发展使越来越详细地分析脑损伤成为可能，这种精密的检查方法可以发现那些经颅超声检查不能发现的病灶，还可预测出神经系统远期预后情况。
MRI和临床检查发现，患新生儿败血症的早产儿发生脑白质损伤及运动障碍的风险增加。新生儿（未患脑膜炎）感染行细菌培养结果反复为阳性，与进行性脑白质损伤风险的显著增加有关。此外，脑电活动和爆发-抑制模式结果显示，早产儿发生晚发型新生儿败血症与脑功能的急性改变存在相关性。
新生儿败血症最常见的病原体为革兰阳性菌，如凝固酶阴性葡萄球菌（约占50-75%）；而统计学分析发现，革兰阴性菌感染引发败血症死亡率比上述革兰阳性菌要高得多。然而，败血症与脑损伤之间的联系很大程度上与所感染细菌种类无关，这表明发病机制上在多种宿主-病原体交互影响过程中，存在着一条对人体有害的共同通路。
单因素分析发现，临床诊断为新生儿败血症（即有感染体征而培养结果阴性）是早产儿脑白质损伤的危险因素；调整常见混杂因素后统计显示，细菌培养阳性的感染（主要为败血症，此外还包括不合并脑膜炎的泌尿系统感染、肺炎等）仍是脑白质损伤的重要危险因素。
有研究认为，体液介质可能是脑损伤发病过程中的关键因素。常见的体液介质包括促炎性细胞因子白细胞介素1/6、趋化因子CXCL-8（原名为白细胞介素8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、I型和II型干扰素、活性氧基团等；而在确诊为炎症相关性脑白质病变（主要为脑室周围脑白质软化）的婴儿中，这些细胞因子和趋化因子的浓度在其羊水、脐带血、脑脊液和脑组织里水平很高。
这些有害的神经毒性作用不仅仅是由宿主-病原微生物直接相互作用所产生，还可能源于以下途径：围生期炎症暴露、胎儿或新生儿免疫细胞受细菌产物激活（通过激活模式识别受体）或者母体的促炎性介质透过胎盘等途径。
例如，宫内炎症导致胎儿机体发生炎症反应，该反应的特点是CD45RO+T细胞激活、促炎性细胞因子浓度升高，而MRI检查发现这些反应与新生儿发生脑损伤存在相关性。由此看来，不单单是被动接受母体转移的炎症介质，胎儿发生主动炎症反应更可能是早产儿发生脑损伤的关键发病因素。
此外，有研究发现，患败血症或坏死性结肠炎的早产儿，其血浆促炎性细胞因子浓度升高与超声检查出的脑白质损伤风险增加有关。然而，尽管血液和脑脊液中细胞因子浓度均与脑白质损伤有关，但血浆中细胞因子浓度可能并不能反映出大脑局部细胞因子水平。另有研究认为，促炎性和抗炎性细胞因子比例失衡因素可能至少与个体细胞因子绝对浓度同等重要。
新生儿体内细胞因子可以从活化的免疫细胞中释放出来，主要为单核细胞、巨噬细胞和T细胞。细胞激活过程可以发生在全身血管腔内，也可发生在感染部位；在大脑中，这种活化过程主要有原位小胶质细胞、激活的巨噬细胞渗透入脑或两种机制同时进行。
另外，越来越多的学者认为，早产儿感染后脑损伤与大脑免疫系统发育不成熟、尤其是CNS免疫调节不成熟有关，这种较差的炎症调控功能和广泛的炎症反应更易造成早产儿大脑损伤。这些研究数据也同样表明，不像脑膜炎那样大脑受细菌直接感染而仅引起局部损伤，新生儿大脑发生广泛性损伤可以不通过细菌进入脑脊液而诱发出现。
3.2 实验模型数据资料
近年来，来自体外试验和动物模型的数据，极大地改善了人们对早产儿菌血症、炎症和脑损伤间发病机制的认知。1976年，Gilles等首次通过幼猫模型发现，细菌脂多糖可通过激活TLR4诱发脑白质病；胎羊模型中发现，脂多糖可激活脑小胶质细胞，导致神经丝蛋白和髓鞘碱性蛋白丢失，进而发生脑室周围脑白质软化。
在小鼠模型中发现，小胶质细胞能表达TLR1-9，神经元细胞可表达TLR2、3、4、8，静态的小胶质细胞受到TLR激动剂激活，启动细胞因子和趋化因子的迅速上调，说明了这些细胞在介导应对病原体感染免疫反应方面发挥重要作用。
此外，小胶质细胞是CNS的主要细胞群，可对外周血中TLR激动剂产生免疫反应。小胶质细胞介导的神经损伤依赖于TLR2和TLR4的完整表达，这说明TLR信号通路在CNS发病中生物学相关性。成年动物模型研究数据显示，一些细胞因子可以透过血脑屏障主动转运，或者由内皮细胞产生继而释放入邻近脑组织中。
菌血症诱发的神经元损伤相关已知和假设通路：①脱落的细菌产物进入血流，激活上皮模式识别受体如Toll样受体（TLR），触发炎症介质释放进入CNS；②细菌产物如脂多糖和细菌脂肽跨越血脑屏障，激活小胶质细胞释放炎性介质；③白细胞直接进入CNS；④细胞因子或趋化因子从外周循环中透过血脑屏障直接弥散
4. 识别菌血症早产儿发生脑损伤
脑室内出血是极小早产儿脑损伤的最常见形式，目前可通过传统神经影像学经颅超声检查发现。早发型菌血症早产儿存在发生高级别脑室内出血的高风险（达20%）。识别出脑室周围白质软化和脑白质损伤的方法多样，初步研究表明，MRI比CT或超声检查敏感性更高。
MRI检查能发现大脑发育过程中的脑结构变化，包括局部或整体的脑生长停滞及大脑生化功能改变（光谱法）。研究发现，菌血症与大脑生化功能和脑生长迟滞有关，这与新生儿全身感染和身体生长发育迟滞的发现相一致。
5. 未来可能的干预方法
过去30年内早产儿的发生率持续升高，致力于降低该趋势的干预手段看起来并不理想；另一方面，大量早产儿从出生前就一直受到炎症因素的影响，因此现如今临床迫切需要寻求新的方法，用以防治围生期炎症和新生儿败血症。
减少感染和炎症诱发的脑损伤对于极端早产儿而言具有特殊关联性，因为新生儿感染对脑白质和神经系统远期预后所产生的有害影响，看起来与促炎性细菌衍生物释放、诱发机体产生全身炎症反应密切相关。因此，单纯抗生素治疗并不能降低脑白质损伤、神经发育障碍及脑瘫的发病风险。
基于越来越多的临床证据探索的新型保护干预措施包括：靶向定位于所产生和积累的自由基、抗凋亡药物、抗炎药物及旨在钝化宿主应对病原微生物产物（如细菌脂多糖、脂磷壁酸、细菌脂肽、肽聚糖）的药物等。
皮质类固醇是强效的抗炎药物，其中地塞米松长期用于早产儿的治疗，主要用来防治发生慢性肺部疾病。无论是在试验动物模型中，还是在暴露于绒毛膜羊膜炎的人类婴儿中，都发现皮质类固醇能调节炎症反应、减轻炎症相关性肺病病情。然而，地塞米松具有长期影响神经发育的不良反应，增加了新生儿发生脑瘫的风险，因此限制了该药作为抗炎药物的广泛使用。
氢化可的松在治疗慢性肺病方面与地塞米松具有同等作用，优于地塞米松的方面表现在该药不具有影响神经发育的副反应，但缺点在于会引起急性不良事件如胃肠穿孔等。重要的是，除了可能产生的大量副反应外，关于出生后应用类固醇药物作为免疫调节剂对早产儿到底有何影响，至今尚未完全清楚。
因此，在选择新生儿用药时，原则上既要实现短期目标发挥显效治疗干预作用，又要审慎衡量长期可能发生的重症、意料之外的不良反应。任何新的干预措施在常规使用之前，都要仔细评估其安全性，特别是要注意新生儿免疫系统发育关键时期内的用药问题。
5.1 N-乙酰半胱氨酸
N-乙酰半胱氨酸是一种清除自由基的抗氧化药物，很容易穿过胎盘，视为妊娠期和早产儿的安全药物。大鼠动物实验中，该药可防止发育脑组织中发生脂多糖诱导的少突胶质祖细胞退化和低髓鞘化，减弱脑内炎症反应，降低TNF-α、白介素1的浓度及一氧化氮合酶诱导表达。
此外，新生大鼠脂多糖暴露和低氧-缺血打击实验发现，N-乙酰半胱氨酸还可对大脑损伤产生神经保护作用，该结果提示N-乙酰半胱氨酸具有潜在治疗价值。然而，该药可能会危及胎儿心血管稳定性，至今尚无大型临床试验对新生儿全身用药和孕妇产前用药开展研究。
5.2 促红细胞生成素
以前仅将促红细胞生成素视作肾源性造血生长因子，现在发现该药在动物脑损伤实验模型中发挥神经保护作用。其保护作用机制至今尚不清楚，但是推测可能与大脑和全身的抗氧化、抗凋亡及强大的抗炎作用有关。
重要的是，促红细胞生成素可跨越血脑屏障，与大脑促红细胞生成素受体结合交互影响，该受体可于妊娠早期即开始表达。临床试验表明，重复使用重组人促红细胞生成素具有良好的耐受性，动物实验中可达到有效的发挥神经保护作用的血浆浓度。
此外，试验数据显示，该药对缺血-缺氧性脑病婴儿的神经发育预后有改善作用；对发生脑室内出血的极端早产儿应用该药预防贫血时发现，促红细胞生成素还可改善这部分人群10-13岁时的发育预后情况。
然而，最新的荟萃分析证实，早期常规应用促红细胞生成素，可增加极端早产儿发生视网膜病变的风险，该风险在晚发型败血症患儿中尤为明显，因为后者也是发生视网膜病变的独立危险因素。目前，有关大型临床试验正在进行中，用以评价促红细胞生成素对早产儿和患缺血-缺氧性脑病足月儿的影响。
5.3 己酮可可碱
己酮可可碱是一种人工合成黄嘌呤衍生的磷酸二酯酶抑制剂，用来增加大脑环化AMP的浓度，进而抑制如TNF-α这样的炎症介质的产生。己酮可可碱在新生儿炎症模型如败血症和坏死性小肠结肠炎中可发挥有效作用。
然而，尽管动物实验结果显示该药是一种治疗缺血-缺氧性脑病的潜在辅助用药，但是至今尚无人体临床数据表明该药对新生儿有效。鉴于该药的抗炎作用和富有希望的临床疗效特点，己酮可可碱目前已获准开展相关临床试验，用以评估治疗新生儿败血症效果及远期神经发育结局的影响。
5.4 米诺环素
米诺环素是一种四环素类抗生素，在动物模型中发现该药具有潜在抗凋亡、抗氧化和抗炎作用，尤其是能够抑制大脑遭受打击后发生的小胶质细胞激活，还能在全身炎症反应中对血脑屏障完整性发挥保护作用。
不过，因为四环素类药物对骨骼和牙齿珐琅质的正常形成有干扰作用，所以在新生儿和婴儿中使用该药还是存在争议的。此外，虽然动物试验数据显示米诺环素具有神经保护作用，但人体试验临床数据至今尚缺乏。
5.5 免疫干预
过去十年内，几种致力于预防或改善新生儿败血症发病结局的免疫干预措施均告失败，如集落刺激增长因子和静脉用免疫球蛋白等。如今，有动物实验和早期人体试验数据显示，淋巴细胞和黏膜上皮细胞表达的抗菌蛋白和多肽类物质，具有抗感染和免疫调节作用。这些阳离子分子不仅能够像传统抗生素那样杀灭微生物，还可与微生物组分结合，从而降低机体与细菌产物交互影响所发生的炎症反应强度。
对早产儿予以口服补充乳铁蛋白（一种发挥抗感染作用的铁结合糖蛋白），可减少细菌和真菌感染引起的晚发型败血症，相关大型国际性临床试验正在进行中；另有动物实验显示，合成免疫防御调节肽1018（一种人类抗菌肽cathelicidin LL-37的衍生物）全身给药，可缓解小鼠缺血-缺氧性脑病诱发的脑损伤。
6. 结论
细菌感染引发的炎症反应信号通路可导致早产儿发生脑损伤，而该损伤并不一定需要细菌直接进入CNS所产生的破坏作用形成。由于世界范围内早产发生率高、早产儿大脑损伤者所占比例大、脑损伤远期并发症多等问题，因此目前迫切需要转化医学研究探索出新型治疗方法，用以缓解该特殊易感人群发生远期神经发育障碍等严重后果。
