主任提问：
某天主任查房问住院医师小 V ：左氧氟沙星说明书有推荐 qd 的，也有推荐 bid，请问有何差别，哪个更合理？
小 V：应该严格按说明书执行，我院口服片剂为 bid 的，针剂为 qd 的。qd 与 bid 差别应该不大，效果差不多吧。
主任答疑：
左氧氟沙星（以下简称「左氧」），为喹诺酮类抗菌药物，通过抑制细菌 DNA 复制、转录、修复和重组所需的 DNA 旋转酶与拓扑异构酶而发挥抗菌作用，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点。
通过「临床用药 APP」查阅到左氧说明书有 300 种，用法的确比较凌乱。
药品说明书
某原研左氧片剂 0.5 g：左氧口服制剂的常用剂量为 250 mg 或 500 mg 或 750 mg，每 24 小时口服一次。
某原研左氧片剂 0.1 g：成人一次 0.1 g(1 片)，一日 2～3 次。病情较重者，最大剂量可增至一日 0.6 g(6 片)，分 3 次口服。
某左氧胶囊 0.1 g：成人每日 0.2 g～0.3 g(2～3 粒)，分 2～3 次口服。病情较重者，每日最大剂量可增至 0.6 g(6 粒)，分 3 次口服。
某左氧注射液 0.2 g：静脉滴注，成人每日 400 mg，分 2 次静滴。重度感染患者及病原菌对本品敏感性较差者 (如绿脓杆菌)，每日最大剂量可增至 600 mg，分 2 次静滴。
各家药品说明书给药频次不一，国产仿制药说明书标注的给药频次每日 2 次的概率较高，甚至连原研左氧片剂的推荐频次有 qd 也有 bid、tid 之分，那么哪种给药频次更合理呢？
主任观点：左氧应该 qd 使用，bid、tid 不合理！
（希望大家看过本文之后不再雾里看花、水中望月，不再有此纷扰，从此有一双慧眼，看得清清楚楚明明白白真真切切。）
理由
喹诺酮类药物属于浓度依赖性抗菌药物，杀菌效果、临床疗效与药代动力学/药效学（PK/PD）参数密切相关。其 PK/PD 的评价指标为血药峰浓度/最低抑菌浓度比值（Cmax/MIC）与血药浓度-曲线下面积/最低抑菌浓度比值（AUC0-24/MIC）（图 1 ）。
图 1 不同剂量方案下的浓度时间曲线（A 为 qd，B 为 q8 h）
Preston 等 1998 年在 JAMA 上发表研究，指出左氧的 Cmax/MIC 可预测临床疗效及细菌清除率（P<0.001），Cmax/MIC 达到 12.2 可达到满意的临床疗效及微生物清除，而 Cmax/MIC 与 AUC0-24/MIC 高度相关（r = 0.942）。在同样的每日剂量情况下，qd 方案与 q12 h 或 q8 h 方案相比较如图 1 所示，显然可以达到更高的 Cmax，从而达到更好的临床疗效。
左氧作为浓度依赖性抗生素，更高的血药浓度预示着更好的杀菌活性，qd 方案可提供更好的杀菌效力并维持感染部位的有效杀菌浓度，qd 方案可缩短疗程，降低左氧的亚抑菌浓度（sub-MIC）暴露，从而减少耐药的产生。
所以 2016 年中国 CAP 指南与 2019 年美国 IDSA/ATS 的 CAP 指南对左氧一律推荐 qd 的，并无 bid、tid 这种「非主流」的用法。
答疑时间
1、 产品说明书是推荐 bid、tid 但医嘱 qd，是否会有医疗风险？
其实避免或减少医疗风险的最佳手段是合理用药，严格掌握适应症、禁忌症。在一些非细菌性感染患者中应避免使用抗菌药物，如以病毒性感染为主的呼吸道疾病「上感」、急性支气管炎等疾病中避免使用喹诺酮类等抗菌药物。
部分左氧说明书没有及时更新，临床医师只要严格掌握适应症、禁忌症及给药剂量，根据指南文献作出适当变通合理调整，并在使用过程严密观察，早期发现及时处置不良风险，相信可将医疗风险最小化。
说明书、指南与临床用药不符，必然存在一定的医疗风险甚至法律风险，这看似是个简单的医学问题 ，但这又是个复杂的社会问题，建议用药前与患者充分沟通说明，权衡利弊。
2、既然 bid、tid 不合理，说明书为何不更新？
说明书改动更新需要严格的手续，需要时间与精力，相信未来说明书会与国际接轨，更加规范合理。
3、左氧分次给药是为了减少不良反应风险，这正确吗？
这种说法并无依据。1998 年 Preston 等的研究发现常规剂量的左氧对中枢神经系统、皮肤与胃肠道的不良反应与药物暴露测量值（包括峰浓度、谷浓度与 AUC）并无直接关联。
根据原研药的产品说明书：不良反应的总发生率、类型和分布在使用左氧氟沙星 750 mg 每日一次、250 mg 每日一次、或 500 mg 每日 1 或 2 次的患者中类似。
其实避免或减少药物不良反应的最佳手段是合理用药，严格掌握适应症与禁忌症，少用甚至不用药，所谓 less is more（少即是多、极简主义）。
左氧有中枢神经兴奋、QT 间期延长、重症肌无力恶化等不良反应风险，可导致兴奋、失眠、烦躁、躁狂、抽搐、恶性心律失常等风险，对于癫痫、精神病、严重心脏病、卒中后肺炎、呼衰肺性脑病等患者应尽可能避免使用喹诺酮类，使用过程中也应严密观察。
左氧主要通过肾脏代谢，老年及肾功能不全者患者排泄减慢，易导致药物蓄积，增加不良反应风险。
4、400 mg/日、500 mg/日还是 750 mg/日？
2014 年我国学者 G. Cao 等研究发现针对社区获得性肺炎（CAP）的主要病原菌，左氧可达到满意的 PK/PD 指标，750 mg qd 方案可提升临床及杀菌疗效，同时可降低亚抑菌浓度（sub-MIC）暴露，从而减少耐药产生。研究发现左氧 750 mg qd*5 天与 500 mg qd*10 天等效，支持左氧 750 mg qd*5 天方案静滴治疗重症肺炎，而 5 天方案疗程更短，暴露更低，费用更少，而且诱导耐药风险更小。需要注意的是，此研究推荐的人群是重症肺炎，而非轻症 CAP。
2018 年 Jaruratanasirikul 等通过群体药代动力学研究发现左氧 500 mg qd 治疗肺炎链球菌感染通常已经足够，而治疗肺炎克雷菌感染优化暴露需要 750 mg qd 方案。
2016 年中国 CAP 指南对于左氧的推荐用量是：
肺链 青霉素 MIC<2 mg/L 左氧次选，MIC ≥ 2 mg/L 左氧 0.5～0.75 IV qd；
肺炎支原体 左氧 0.5 IV/PO qd；
肺炎克雷伯菌 左氧次选；
铜绿假单胞菌 左氧 0.75 IV qd。
5、既然喹诺酮类是浓度依赖性抗生素，理论都应该 qd 使用，为何环丙沙星却推荐 q12 h、q8 h 使用？
环丙沙星的半衰期（t1/2）仅 4 h，而左氧为 6～8 h，由于环丙 t1/2 较短，血药浓度及组织浓度低，单次给药无法保证获得理想的 AUC0～24，所以推荐 q12 h、q8 h 使用 8。类似情况还有头孢曲松，虽然属于时间依赖性抗生素，理论上应该推荐 q12 h、q8 h 使用的，但是由于半衰期较长（8 h），所以一般推荐 qd 使用。
总结
1. 左氧氟沙星应该常规 qd 使用；
2. 一日多次小剂量给药方案疗效较差且可诱导耐药；
3. 应严格掌握用药适应症与禁忌症，达到治疗效果最大化，不良反应最小化并减少耐药风险。
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