人体肠道菌群与健康状态密切相关。肠道菌群包含十分复杂的生物种群，目前肠道能够检测出的细菌种类达到1OOO种以上，肠道菌群紊乱可促进结直肠肿瘤的发生，但不同的研究涉及的细菌菌群不尽一致。而最近研究发现一些特异性细菌，能在结直肠黏膜造成慢性炎性反应或直接分泌致病毒素损伤DNA，并与结直肠癌的发生关系密切。因其所涉及的发病机制比较复杂，故对产肠毒素脆弱类杆菌(ETBF)、大肠埃希菌(E．coli)和肝螺杆菌(H．hepaticus)的研究进展进行综述。
一、ETBF与结直肠癌发病的关系
脆弱类杆菌(B．fragilis)是正常人和动物结肠区域的厌氧菌，是人体肠道常驻细菌，ETBF是B．fragilis的一种亚型，感染后可无症状定植于人体内，也可引起腹泻等疾病。ETBF也是临床上独立的内源性化脓性感染的病因，并与结直肠肿瘤的发病相关。
Wu等在研究B．fragili对小鼠的作用中发现，ETBF 和非产毒素型B．fragilis都可定植于小鼠，但只有ETBF可引起结肠炎性反应，并显著增加多发性肠道肿瘤(multipleintestinal neoplasia，Min)小鼠模型中结肠肿瘤的发生率。
Goodwin等的研究发现ETBF感染可上调氧化精胺酶(spermine oxidase，SMO)，后者可促进活性氧簇、DNA损伤等，从而促进肿瘤发生，用SMO抑制剂治疗可抑制ETBF在Min小鼠模型中产生的炎性反应并显著减少结肠肿瘤的数量。Rhee等发现将C57BL／6小鼠用ETBF灌胃后，不仅出现结肠黏膜炎性反应，而且可引起肠黏膜上皮细胞的增殖。Toprak等发现结直肠癌患者粪便ETBF检出率为38％，正常人为12％，第一次证实了ETBF、在结直肠癌患者中高流行。
B．fragilis的致病性与它含糖荚膜、外膜蛋白和特殊酶的产物，包括肠毒素fragilysin等有关。研究显示fragilysin作用的靶点是细胞表面蛋白上皮钙黏素。B．fragilis通过激活Wnt／Wingless信号转导通路增强原癌基因c—myc和细胞周期蛋白D1的转录，导致肿瘤发生。
二、E．coli与结直肠癌发病的关系
E．coli至少可分成A、B1、B2、D4个亚型，其中B2亚型携带一种保守的基因岛——“聚酮合成酶(po1yketide synthase，pks)岛”，可产生一种多聚乙酰一肽的基因毒性物质 (colibactin)。
毒素colibactin可以导致DNA损伤，如DNA双链的断裂等，并导致中毒细胞修复及细胞周期的停滞，不可逆的DNA损伤导致细胞凋亡或衰老，造成癌变的发生。细胞实验中，将含pks岛(pks+)的E．coli与哺乳类上皮细胞共同培养，可导致上皮细胞DNA损伤，DNA修复不完全以及染色体变异等损伤。
Arthur等用氧化偶氮甲烷(azoxy methane，AOM)处理的无菌IL1O-/-小鼠，分别定植pks+E．coli NCl01和粪肠球菌(E．faecalis)OGIRF菌株，结果单一定植两种细菌的小鼠均出现严重结肠炎，单一定植pks+E．coli的小鼠80％发展为黏液腺癌，而单一定植E．faecalis的小鼠几乎没有肿瘤发生。说明pks+E．coli在有炎性反应的情况下增加了结肠癌的发生率。
采用AOM处理无菌ILlO-/-小鼠，然后分别定植E．coli NClO1和删除(deletion)pks岛(△pks)的E．coli NCl01，发现定植E．coli NClO1的多数小鼠出现高度异型增生或癌症，而定植△pks E．coli NClO1的小鼠中只有少数出现高度异型增生，并且所有E．coli NCl01的小鼠均发展为侵袭性结肠癌，有部分侵袭到肌层和浆膜层，而所有△pks E．coli NClO1的小鼠未发展至侵袭性结肠癌。
这说明pks岛所分泌的遗传毒性物质可加速异型增生到侵袭性癌症的进展。未用AOM处理的无菌ILlO一／一E．c0li NClO1小鼠，在21周只有轻度异型增生。未用AOM处理的定植E．coliNClO1的无菌野生型小鼠，既没有炎性反应，也没有异型增生和肿瘤形成，说明E．coli在没有炎性反应的情况下无致癌性。单一定植△pks E．coli NClO1的AOM处理ILlO—/一小鼠结肠细胞核中γH2AX分子聚集(γ一foci)比单一定植E．coli NClO1者明显减少，且后者结肠细胞胞核中γH2AX分子聚集高于单一定植E．coli NCl01的AOM处理的WT小鼠结肠细胞5倍。这提示宿主的遗传和E．coli来源的pks共同在炎性条件下致宿主的DNA损伤和肿瘤形成。
pks+ E．coli通过减少保护性黏蛋白和抗菌的缩氨酸产物为pks+细菌黏附到结肠黏膜提供机会，而在没有炎性反应的WT小鼠，这一过程可被黏膜屏障功能阻止。
在人群中也发现E．coli与人IBS和结直肠癌有关。Wang等发现结直肠癌患者的粪中肠球菌属、埃希菌属、志贺菌属、克雷伯菌属、链球菌属和消化链球菌属等机会致病菌比正常人的明显增多。B2亚型E．coli在发达国家健康人粪便中检出率可高达30％～50％，pks+E．coli更普遍存在于炎症性肠病及结肠癌患者肠道黏膜中，B2亚型E．coli在人结直肠癌发病中的作用值得重视。
pks岛的遗传毒性需要细菌和宿主细胞接触，炎性环境促进潜在遗传毒性物质的释放，并通过对宿主和菌群的作用创造一个有利于癌症形成的环境。在宿主细胞和细菌共同营造的环境中细菌更易于接触上皮细胞，导致pks岛产生更多的colibactin作用于宿主上皮细胞。
三、H．hepaticus与结直肠癌发病的关系
Nagamine等研究H．hepaticus在BALB—RagMin小鼠中的作用发现，感染H．hepaticus的BALB RagMin小鼠不仅出现肝脏、盲肠、结肠炎性反应，而且结肠肿瘤的数量也明显多于未感染H．hepaticus的BALB RagMin小鼠。这说明H．hepaticus可促进BALB—RagMin小鼠结肠肿瘤的发生。
Nagamine 等还发现H．hepaticus可促进氧化偶氮甲烷引起的IL-10缺乏的BALB／c小鼠结肠肿瘤的发生。Erdman等发现，感染H．hepaticus的重组激活基因一2(recombination activaring gene 2，Rag-2)缺失小鼠可能通过刺激诱导型一氧化氮合酶和TNF-α的产生，导致结肠炎性反应和结肠肿瘤的发生。但是H．hepaticus在体内的病理生理作用及促进结肠癌发展的具体机制并不明确，需要进一步研究。
综上ETBF、E．coli和H．hepaticus均与结直肠癌的发生有关，ETBF可通过增强炎性反应以促进结直肠癌的发展，E.coli则可通过分泌遗传毒性物质致DNA损伤，进而促进结直肠癌的发展，但是这种致癌作用必须在炎性环境下发挥。致病菌和肠道微环境相互作用，促进癌症的形成和发展，上述致病菌在人类结直肠癌发展过程中的作用有待深入研究，这对结直肠癌的预防、治疗有重要意义。
文章摘自《中华消化杂志》2014年5月第34卷第5期P359-360。
文章作者：解玲玲 刘玉兰 朱元民
