2014年消化系统疾病周（DDW）会议最近在芝加哥举行。在这次会议上，来自世界各地的学者带来了肝脏疾病临床实践上的重要进展。本文就这次会议上出现的一些相关的概念进行了总结，并且着重就常见肝脏疾病诊断和治疗的进展进行介绍。
本系列有3篇不同主题文章，第1、2篇详见：http://infect.dxy.cn/article/78797、http://infect.dxy.cn/article/78803。本文为该系列第3篇文章，主要探讨了非酒精性脂肪肝的病因、诊断及预后。
流行病学
非酒精性脂肪肝（NAFLD）可出现在所有年龄段，包括儿童和老年人。随着儿童肥胖症的增多，NAFLD已成为小儿慢性肝脏疾病最常见的原因。通过对纽约市的尸检资料进行回顾，费尔南德斯和他的同事们发现564个孩子有14%检测到NAFLD。其中西班牙裔儿童的患病率最高，为21%。
一项前瞻性研究提供了老年人患NAFLD的数据。来自澳大利亚的440个人（平均年龄为78岁），NAFLD的发病率为43%，“很大程度上是没有临床症状的。”这说明检测方法的提高是必要的。
NAFLD /NASH的发病机制
尽管NAFLD和NASH的发病率高，但NAFLD和NASH的遗传因素和环境因素仍不清楚。一些研究者针对发病机制发布一些数据。
1、先天性体液免疫反应的作用
克拉尔和同事假定纤维胶原素参与了脂肪变性的过程。H-纤维胶原素和L-纤维胶原素属于急性期蛋白/凝集素激活补体系统（体液免疫）。
NASH患者H-纤维胶原素的血清水平显著较高。事实上，NASH患者的病理特征（脂肪变性，炎症细胞，膨胀，和纤维化）与H-纤维胶原素和身体质量指数（BMI）呈正相关水平。这可能表明，H-纤维胶原素起在NASH的发病机制中起免疫调节的作用。
2、脂质代谢
NAFLD患者具有较高的甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇，和较低水平的高密度脂蛋白胆固醇。因为NAFLD和血脂水平强烈相关，两者可能有共同的遗传基础。通过人类基因组关联研究，彭特和他的同事确定了血清脂质和脂肪变性相关的基因和信号通路途径的丰富与的遗传相关性。
他们FXR / RXR激活基因附近的变异与胆汁酸，胆固醇和脂质代谢相关联。这可以为酒精性脂肪肝的预防或治疗提供可能的治疗靶点。
APOA5，只在肝脏中表达，在血浆甘油三酯代谢中起关键性作用。王和他的同事推测APOA5的缺乏会干扰肝脏中的脂肪酸总量平衡。APOA5缺失的小鼠用普通饲料喂养，会自发性地出现 NAFLD。逐渐从单纯性脂肪肝，NASH过渡到纤维化，与人类NAFLD的过程高度相似。
这些创新性研究可以提高对NAFLD发病机制中脂质和蛋白代谢的理解，为药物干预提供新靶点。
3、NAFLD /NASH的环境因素
膳食成分，运动量不足，睡眠也被认为是NAFLD /NASH的致病因素。NAFLD患者治疗的最有效方法是进行如下3种生活方式的干预。
（1）饮食
哈扎德和同事提出多不饱和脂肪酸（PUFA）消费量的增加可能与NAFLD相关。他们研究了参与第三次全国健康和营养调查（NHANES III）的脂肪肝成人。总脂肪摄入量和亚油酸消耗量可以显著增加NAFLD的风险，尤其是在美国的墨西哥人。
西方饮食中的果糖过度消费也与NAFLD相关。在动物模型中，高果糖摄入会导致代谢紊乱，还可导致慢性低度炎症与，还与2型糖尿病和心血管疾病的进展有关。
kienbacher和同事表明，果糖摄入过量可能通过增加肠道的通透性，影响肠肝细菌易位和炎症。果糖的过度消费可以作为一个“肝毒素因子”，使那些患有代谢性疾病或遗传易感性患者（如PNPLA3基因型）遭受二次打击。
（2）运动
运动的最佳时间和活动量目前还知之甚少。Long和他的同事对弗雷明汉心脏横断面研究的参与者进行了运动与脂肪肝相关性的研究。运动量使用加速度计进行客观测量。
平均而言，参与者每天有27分钟的中度至剧烈运动。用标准年龄矫正后，研究人员发现运动量的增加与BMI的降低和脂肪变性的减少相关。每增加30分钟/天的运动量可使患脂肪肝的几率减少60%。全国体育运动的建议量为每周至少150分钟的适度的体育活动。达到这一标准的患者患脂肪肝的可能性与未达到标准的患者降低了49%。
（3）睡眠
睡眠的质量和持续时间将影响NAFLD患者的代谢和组织学特征。Kochhar和他的同事们分析了689个临床诊断NAFLD的成年患者。他们发现这些患者中有36%出现睡眠剥夺，67%出现睡眠困难，41%出现睡眠呼吸暂停。睡眠呼吸暂停与体重指数的增加，糖尿病，高血压，脂肪变性的风险增加相关，并可能影响肝脏纤维化。
诊断
肝活检仍然是NAFLD和更严重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的诊断金标准。然而，对肝活检结果的解释缺乏一致性。
维德贝克和同事假定NAFLD/NASH组织学特征的自动定量可减少变异和有效评估。他们开发了一种自动分类器来检测和量化脂肪变性，具有很高的精度和灵敏度（≥95%）。对2位病理学家的半定量评分平均值进行相关性分析，该模型的Spearman秩相关系数为脂肪变性91%，小叶炎症45%以及气球样变性46%。
还有一个主要目标是开发简单，有效，非侵入性的检测方法。eltawil和同事报道，如果将丙氨酸氨基转移酶（ALT）值作为对肥胖儿童的唯一筛选，将错过了大部分病例。他们认为，一个更好的替代方法是使用一个ALT和超声筛选的组合，这个方法还需要进一步检验。
预测性肝纤维化评分是另一种方法，已经在成年患者中使用。然而，这些方法在诊断儿童NAFLD患者晚期肝纤维化时表现不佳。因此，alkhouri和同事试图发展一个新的，儿科的纤维化评分。连续的儿童脂肪肝活检证实纤维化的进展与高血压以及血清甘油三酯，ALT升高，天门冬氨酸氨基转移酶（AST），和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平相关。
alkhouri和他的同事们用这些数据来开发一个多变量Logistic回归模型，可以可靠地预测晚期肝纤维化。
最终，生物标志物可能成为NAFLD的有效指标，并提供歧视性的纳什。例如，血清蛋白质组的特征可以反映肝脂肪和纤维化。nikrad和同事获得了577例进行减肥手术的肥胖患者的血清样品，得出了这一结论。显示脂肪变性和纤维化的蛋白质生物标志物芯片需要进一步的开发和验证。
研究人员还报告了NASH患者的代谢系统变化与自发性肝组织学改善相关。代谢组学分析显示，NASH患者自发性组织学改善与精氨酸鸟氨酸的利用率，渗透压力，胆汁酸的降低和嘌呤的合成增加和含咖啡因的摄入有关。
这些结果已经确定了候选的生物标志物，可以作为可能的治疗途径。虽然这些策略有前途，但必须大型独立样本的验证。
NAFLD /NASH的治疗和预后
减肥手术可以提高严重肥胖患者的肝脏组织学，并与脂肪或脂肪性肝炎的改善有关。taitano和同事确定了减肥手术可引起体重减轻，并影响NAFLD的组织学特征。
他们回顾了152例接受减肥手术患者进行配对肝活检。初始活检的结果包括脂肪变性78%，小叶炎症为42%和慢性门脉炎症为68%。NASH的发病率为33%，纤维化（2-3级）41%和肝硬化2%。
下一次的活检时，这群患者有62%出现体重减轻；70%的脂肪肝，74%的小叶炎症，和32%的门脉炎症得到改善。NASH患者改善了88%。21%的纤维化得到解决，另外23%的患者得到改善。有10例患者出现桥接纤维化（3级），最终缓解了1例，改善7例。
在一个有趣的演示中，德拉克鲁兹和他的同事们报道了超过1000例消瘦NAFLD患者（BMI小于25 kg/m2）的临床特征和长期预后。消瘦的NAFLD患者在男性，非白人种族中更常见。糖尿病，高血压，高甘油三酯血症，低高密度脂蛋白胆固醇，肥胖，代谢综合征的发病率较低。
消瘦的NAFLD组ALT和胰岛素抵抗水平明显降低，脂肪变性程度低，晚期肝纤维化少，但小叶炎症更严重。
值得注意的是，尽管消瘦型的NAFLD患者的代谢情况健康，但他们的累积生存率明显缩短；死亡率为28%，超重或肥胖的患者为14%。这个结果提示我们具有健康体重的患者也可能出现明显的脂肪肝疾病，虽然机制尚不清楚。
vanwagner和同事研究了NASH和心血管疾病（CVD）之间的关系。他们研究了大约7000例成人肝移植后的死亡率。NASH患者的早期死亡率明显增加；41%死于心血管疾病相关的病因。
其他的研究中，sourianarayanane和同事报道了脂肪变性和NASH的发病率和纳什病人肝移植后肝纤维化进展的发生率。他们观察到血钾水平与NAFLD病理的严重程度显著相关，与疾病的进展成反比关系（NASH和纤维化）。
未来的研究将集中在如何减少NASH肝硬化患者在肝移植后CVD相关的早期死亡率，以及影响患者肝移植术后NASH复发的相关因素，以及通过药物或饮食增加血钾水平是否可以改善NAFLD严重度。
