二甲双胍诞生于 1929 年，源于山羊豆（Galegaofficinalis，封面图）。1957 年法国 Jean Sterne 教授首次将二甲双胍用于临床，至今已有六十余年。除降糖外，其应用价值仍不断被发掘。
既往我们对二甲双胍的研究进展进行了汇总（相关阅读：「神药」二甲双胍：10 大热门发现），现在让我们一起来看看最近又有哪些新发现吧！（每项研究内容均可滑动查看）
一、肿瘤
1. 原发性骨肿瘤
这项由国立台湾大学医学院发表于 Bone 杂志的回顾性队列研究首次发现坚持使用二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者，原发性骨癌的风险显著降低。
该研究纳入了 10 年涉及共 67 万多新发的 2 型糖尿病患者，研究了二甲双胍起始剂和非二甲双胍起始剂之间发生原发性骨癌的风险，结果显示坚持使用二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者中，可以观察到原发性骨癌的风险显著降低，但这种风险降低仅在 60 岁以上男性中观察到。
原文 DOI：10.1016/j.bone.2021.116037
2. 胰腺癌
（1）既往研究表明，二甲双胍、匹伐他汀这两种药物对胰腺癌均有明显的抗癌作用，发表于 Environmental Toxicology 杂志的研究证实了两者联合应用有协同抗癌作用并揭示了相关作用机制。
该研究表明，二甲双胍联合匹伐他汀对胰腺癌细胞具有协同抗癌作用，这可能是由于 AMPK 的激活和 PI3K/mTOR 信号传导的抑制所致。基于该研究结果，值得期待的是，这两者联合使用将有望在未来作为胰腺癌的化疗药物。
原文 DOI：10.1002/tox.23146
（2）由中国医学科学院北京协和医学院专家团队联合发表于 Protein & Cell 杂志的一项研究，发现二甲双胍可抑制由 SMAD4 缺乏和 HNF4 G 上调介导的胰腺癌转移。
二甲双胍通过 AMPK 介导的磷酸化耦合泛素化降解抑制 HNF4 G 活性，并抑制 SMAD4 缺乏的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的体外侵袭和体内转移。
研究发现，二甲双胍显著抑制 HNF4 G 过表达的细胞侵袭和转移，且该作用只在 SMAD4 蛋白缺陷时才体现出来。路径分析显示，HNF4 G 可能通过细胞 - 细胞连接途径在 PDAC 中发挥作用。
这些结果表明，SMAD4 缺乏引起的 HNF4 G 过表达在 PDAC 的进展和转移中起着关键的致癌作用，而二甲双胍是针对 HNF4 G 治疗 SMAD4 缺陷 PDAC 的有效治疗药物。
原文 DOI：10.1007/s13238-020-00760-4
3. 乳腺癌
发表于 Annals of Oncology 杂志的一项大规模前瞻性研究，揭示了二甲双胍对乳腺癌风险的复杂影响。
该研究数据来自 Sister 队列研究，研究发现 2 型糖尿病患者使用二甲双胍与乳腺癌总体风险无关，但与乳腺癌的亚型关系很大。
二甲双胍与雌激素受体（ER）阳性乳腺癌风险呈负相关（HR 0.86），且长期（≥ 10 年）二甲双胍使用与 ER 阳性癌症的负相关性更强（HR 0.62），但二甲双胍与 ER 阴性乳腺癌（HR 1.25）和三阴性乳腺癌（HR 1.74）风险升高有关。
该研究结果表明，T2D 与乳腺癌之间的关联可能因激素受体状态而异，并且长期使用二甲双胍可能会降低 T2D 与 ER 阳性乳腺癌之间的关联。
原文 DOI：10.1016/j.annonc.2020.12.008
4. 食管鳞状细胞癌
发表于 The American Journal of Gastroenterology 的一项大型前瞻性队列研究中证实，二甲双胍的使用与食管鳞状细胞癌（ESCC）风险降低有关。
在这项跨度 10 年共有 840 万人群参与的研究中，结果显示，与非二甲双胍使用者相比，二甲双胍使用者总体上发生 ESCC 的风险降低（HR 0.68）。二甲双胍新使用者（HR 0.44）和 60 ～ 69 岁参与者（HR 0.45）的风险降低更为明显，由此表明，使用二甲双胍可降低发生 ESCC 的风险。
原文 DOI：10.14309/ajg.0000000000000478
5. 非小细胞肺癌
（1）跌落「神坛」？放化疗的基础上加用二甲双胍 LA-NSCLC 疗效较差
发表在 JAMA Oncology 杂志的一项随机临床试验认为，不推荐二甲双胍作为放化疗的辅助治疗未切除的局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）的非糖尿病患者。
在这项随机临床试验中，与单独的联合治疗相比，在放化疗中加入二甲双胍与较差的治疗效果和增加的毒性作用相关。因此，对于适合放化疗的 LA-NSCLC 患者，不推荐使用二甲双胍。
原文 DOI：10.1001/jamaoncol.2021.2328
（2）类似的研究中，在同步放化疗中加用二甲双胍耐受性良好，但不能改善不能切除的 III 期非小细胞肺癌患者的存活率。
另一项同步发表于 JAMA Oncology 杂志的一项研究随机临床试验也表明，在局部晚期 NSCLC 的放化疗中加入二甲双胍是不必要的。
在这项包括 170 名患者的随机临床试验中，两组患者的生存率均超出预期（单独接受放化疗的患者与接受放化疗联合二甲双胍的患者）。然而，在放化疗中加入二甲双胍并没有改善总生存期或无进展生存期。
原文 DOI：10.1001/jamaoncol.2021.2318
6. 抗癌机制
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心欧阳波课题组在 Nature Communications 发表论文，揭示二甲双胍抗肿瘤的分子机制。
该研究发现酸性磷脂对细胞程序化死亡配体 1（PD-L1）胞质域（PD-L1-CD）的上膜起着重要调控作用，而二甲双胍可竞争性地使 PD-L1-CD 从膜上解离下来，并影响 PD-L1 的稳定性。
本研究揭示了二甲双胍抗肿瘤的分子机制，为以 PD-L1 为靶点的相关免疫疗法提供了新思路。
原文 DOI：10.1038/s41467-021-25416-7
二、妇产科相关
1. 改善新生儿肥胖
一项发表于 Lancet 子刊（The Lancet Diabetes and Endocrinology）的研究，发现二甲双胍组对母体血糖和新生儿肥胖有多种益处。
该针对于妊娠期 2 型糖尿病（MiTy）的国际、多中心、随机对照试验，评估了在标准胰岛素治疗方案中添加二甲双胍对患有 2 型糖尿病的孕妇的新生儿发病率和死亡率的影响。
研究发现，二甲双胍组对母体血糖和新生儿肥胖有多种益处，包括血糖改善，胰岛素需求量降低，母体体重增加减少，剖腹产减少，新生儿出生体重和肥胖测量值较低，但小于胎龄儿比例较高。该研究结果对于了解二甲双胍对婴儿的影响，及对于考虑在怀孕期间使用二甲双胍的患者给出正确建议具有重要意义。
原文 DOI：10.1016/S2213-8587(20)30310-7
2. 肥胖孕妇妊娠结局
同样发表于 The Lancet Diabetes and Endocrinology 的一项多中心、随机、双盲对照试验中，研究者评估了在超重和肥胖孕妇中，除了饮食和生活方式建议外，产前使用二甲双胍对母婴结局无显著改善。
接受二甲双胍治疗的女性每周平均妊娠体重增加较少（低 0.08 公斤），并且妊娠期体重增加量低于推荐值。妊娠期总体重增加、妊娠和分娩结果、孕产妇饮食和身体活动、孕产妇生活质量和情绪健康在各组之间没有显著差异。
该研究表明，对于超重或肥胖的孕妇，除了在妊娠 10 ～ 20 周时开始的饮食和生活方式建议外，给予二甲双胍并不能改善母婴结局。
原文 DOI：10.1016/S2213-8587(18)30310-3
3. 多囊卵巢综合征患者不良妊娠结局
患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性患妊娠并发症的风险增加。另一项同样发表于同一 Lancet 子刊的随机、双盲对照试验中，则通过 PregMet2 验证了二甲双胍预防 PCOS 女性晚期流产和早产的作用。
这是一组由来自挪威科学技术大学的研究者进行了 20 年的研究和 3 次随机对照试验的成果。
该研究发现，PCOS 患者可能从孕前摄入的二甲双胍中获益最多，研究中发现孕前即开始使用二甲双胍的女性要比怀孕后才开始二甲双胍治疗的患者在在降低晚期流产或早产率方面的优势更明显，但同时，二甲双胍的使用并不能预防妊娠糖尿病的发生。
原文 DOI：10.1016/S2213-8587(19)30002-6
三、代谢病相关
1. 全身糖皮质激素治疗患者的代谢并发症
作用广泛的二甲双胍在代谢病领域也逐渐崭露头角。发表于 The Lancet Diabetes and Endocrinology 的一项研究中揭示，二甲双胍可降低全身糖皮质激素治疗患者代谢并发症和炎症。
该研究中，未观察到治疗组之间内脏与皮下脂肪面积比的变化，而二甲双胍能改善全身糖皮质激素治疗患者的代谢状况。研究认为，二甲双胍不仅可逆转全身糖皮质激素使用产生的代谢并发症，还可保留糖皮质激素的抗炎作用，可使广大患者受益，这值得更深入的研究。
原文 DOI：10.1016/S2213-8587(20)30021-8
2. 糖尿病前期
二甲双胍作为糖尿病一线治疗药物的地位毋庸置疑，但对于糖尿病前期人群到底是否需要使用二甲双胍一直颇具争议。
查尔斯德鲁大学的 Mayer B. Davidson 在 DPPOS 研究的二甲双胍应用结局中持反对态度，该研究发布于 Diabetes Care 杂志。
专家表示不推荐使用二甲双胍的理由有三：
约 2/3 的糖尿病前期人群并未进展为糖尿病；
约 1/3 的糖尿病前期逐渐可恢复正常血糖；
糖尿病前期人群没有发生糖尿病微血管并发症的风险。
因此，专家认为应对糖尿病前期人群进行强化生活方式干预，密切关注高危人群，一旦发展为糖尿病，可用二甲双胍进行治疗。
原文 DOI：10.2337/dc19-2221
四、心血管系统
1. 心衰
「神药」二甲双胍不仅在糖尿病患者中发挥着至关重要的作用，在非糖尿病人群中也有不容小觑的作用。
发表于 European Journal of Heart Failure 的一项随机双盲对照试验中，验证了非糖尿病的射血分数降低的心力衰竭 ( HFrEF ) 患者使用二甲双胍可降低心肌耗氧量从而提高心肌效率。
该研究显示，非糖尿病 HFrEF 患者的二甲双胍治疗通过减少心肌耗氧量提高了心肌效率，且循环二甲双胍水平的测量可区分反应者与非反应者。二甲双胍的这些节能作用鼓励对没有糖尿病的心力衰竭患者进行进一步的大规模研究。
原文 DOI：10.1002/ejhf.1656
2. 左心室肥厚
来自英国邓迪大学的科学家发现，二甲双胍还能逆转导致心血管疾病的左心室肥厚（LVH），进一步证实了二甲双胍具有改善心血管健康的潜力，该 MET-REMODEL 研究结果发表于心血管领域顶级期刊 European Heart Journal 上。
MET-REMODEL 是全球首个证明二甲双胍可能能够逆转非糖尿病冠心病患者有害心肌壁增厚的临床试验。
该研究中，二甲双胍治疗显著降低左心室质量指数（LVMI），服用二甲双胍的患者左心室增厚降低了两倍，此外，二甲双胍还降低了血压、氧化应激及体重。如果该试验结果得到更大规模研究的支持，那么，二甲双胍将成为 LVH 的新选择。
原文 DOI：10.1093/eurheartj/ehz203
3. 空气污染引起的血栓
长期暴露在城市大气颗粒物中，会诱导肺泡巨噬细胞释放包括白介素 6（IL-6）在内的促炎因子，导致动脉血栓形成和死亡。
由美国西北大学肺与危重症医学专家团队发布于 Cell Metabolism 的一项研究表明，二甲双胍对空气污染引起的动脉血栓形成有潜在治疗作用。
在这项小鼠实验中，揭示了二甲双胍可阻碍线粒体电子链，抑制活性氧的产生，使得 CARC 无法发挥作用，从而阻断了 PM 诱导的 IL-6 的释放，进而抑制动脉血栓的形成。由此证实了二甲双胍可以作为预防空气 PM 引发的心血管疾病的潜在治疗药物。
原文 DOI：10.1016/j.cmet.2018.09.019
五、神经系统
1. 脑肿瘤术后认知和神经恢复
「神通广大」的二甲双胍，在神经系统领域也有新作用。由加拿大多伦多大学医学研究团队发表于 Nature 子刊（Nature Medicine）的一项临床试验表明，在进行过颅内放疗的儿童脑肿瘤幸存者中，使用二甲双胍能促进认知功能恢复和大脑修复。
该研究中，对于接受过颅脑放疗的儿童脑肿瘤患者来说，相比安慰剂，二甲双胍可明显提高他们的工作记忆和陈述记忆功能，修复了白质的损伤，且二甲双胍在该人群中是安全、可耐受的。
该临床试验初步结果令人鼓舞，值得在大型多中心 3 期临床试验中进行进一步研究。
原文 DOI：10.1038/s41591-020-0985-2
2. 多发性硬化症
英国剑桥大学研究团队于 Cell Stem Cell 发表的一项研究称，二甲双胍有望用于治疗不可逆的神经变性相关疾病，如多发性硬化症。
研究团队发现一类特殊的老化神经干细胞，即少突胶质祖细胞 (OPCs)，经过二甲双胍处理后，能恢复对促分化信号的响应，重现年轻态的活力，进一步促进神经髓鞘的再生，为治疗多发性硬化症这类中枢神经脱髓鞘疾病提供了新方向。
原文 DOI：10.1016/j.stem.2019.08.015
3. 认知功能减退和痴呆
美国糖尿病学会旗下杂志 Diabetes Care 发表的一项来自澳大利亚的研究发现，服用二甲双胍的 2 型糖尿病患者认知功能衰退更慢，痴呆症发生风险更低。
这项分析的数据源自前瞻性观察研究 —— 悉尼记忆与衰老研究。研究团队对 1037 名年龄在 70 ～ 90 岁之间的老年人进行长达 6 年的研究，表明在 2 型糖尿病患者中，未服用二甲双胍的人群认知功能衰退明显更快，新发痴呆症风险也是二甲双胍服用者的 5 倍多。
该研究团队正计划进行大型随机临床研究以进一步确定二甲双胍的疗效。
原文 DOI：10.2337/dc20-0892
六、运动系统
1. 骨关节炎
发布于 Annals of the Rheumatic Diseases 的一项研究确定了二甲双胍可通过激活 AMPK 信号来限制骨关节炎（OA）的发生和发展。
该研究结果表明，二甲双胍在阻止 OA 的发生发展同时，还可缓解小鼠 OA 相关的疼痛敏感性，其对软骨保护作用主要是通过激活 AMPK 信号，同时二甲双胍对灵长类动物关节软骨具有保护作用，提示二甲双胍可在临床用于治疗 OA 患者。
原文 DOI：10.1136/annrheumdis-2019-216713
2. 椎间盘退变
由华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科团队发表于 Biomaterials 的一项研究发现，二甲双胍可促进间充质干细胞外囊泡释放，优化椎间盘退变的治疗效果。
研究发现，二甲双胍可促进间充质干细胞的小细胞外囊泡释放增多，同时也提高了囊泡内调节细胞增殖的蛋白水平，可优化细胞外囊泡在椎间盘再生修复中的应用效果。
该研究揭示了二甲双胍在干细胞囊泡治疗中的应用潜能，也为椎间盘再生修复提供了新思路。
原文 DOI：10.1016/j.biomaterials.2021.120850
七、消化系统
胆汁淤积症
应用广泛的二甲双胍是否适用于胆汁淤积患者呢？发表于 Chemico-Biological Interactions 的一项动物研究提示，这类人群应谨慎使用二甲双胍。
该研究表明，二甲双胍在完整肝脏中对胆汁分泌有积极的刺激作用，但这种药物也会引起胆汁酸（BA）胆汁分泌的严重损害，在雌激素诱导的胆汁淤积中血浆浓度显着增加。
因此，在激素依赖性胆汁淤积的情况下，如妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP），应谨慎使用二甲双胍。
原文 DOI：10.1016/j.cbi.2021.109525
八、感染相关
1. 新冠肺炎
（1）由武汉大学研究团队发表于 Cell Metabolism 的一项研究结果支持二甲双胍可用于治疗感染新冠的 2 型糖尿病患者。
这项对 1213 名感染新冠且既往患有 2 型糖尿病的住院患者进行的回顾性研究表明，使用二甲双胍与酸中毒的高发生率显着相关，尤其是在重症新冠感染病例中，但与死亡率无关。此外，使用二甲双胍与减少心力衰竭和炎症显着相关。
该研究提供了支持在感染新冠的 2 型糖尿病患者中使用二甲双胍治疗的临床证据，但在重症新冠感染患者中应仔细监测酸中毒的发生。
原文 DOI：10.1016/j.cmet.2020.08.013
（2）加州大学圣地亚哥分校医学院团队发表于 Immunity 的重要研究成果发现，二甲双胍可减轻 SARS-COV-2 诱导的肺部炎症。
在该基础研究中，研究发现二甲双胍可抑制 NLRP3 炎症小体的进化，进而缓解肺部炎症。二甲双胍抑制了培养的巨噬细胞和肺泡巨噬细胞中 NLRP3 炎症小体的激活和 IL-1β 的产生，以及炎症小体非依赖性 IL-6 的分泌，从而减弱了脂多糖（LPS）和 SARS-CoV-2 诱导的 ARDS。
该研究的发现提示，二甲双胍可成为新冠重症患者和其他形式的 ARDS 提供新的治疗方法，但本研究尚限于基础研究，还有赖于进一步临床试验来证实。
原文 DOI：10.1016/j.immuni.2021.05.004
2. 艾滋病
名不虚传的「神药」连 HIV 都不在话下，美国北卡罗来纳大学医学院发表于 Nature 子刊（Nature Immunology）的一项研究发现，二甲双胍可作为艾滋病的辅助疗法。
该研究发现二甲双胍可以作用于线粒体呼吸链复合体-I，抑制氧化磷酸化（OXPHOS）途径，进而抑制人类 CD4+T 细胞和人源化小鼠模型中 HIV-1 病毒的复制，揭示了二甲双胍等抑制 OXPHOS 通路的药物可能是治疗艾滋病的辅助疗法，指导未来新的艾滋病联合用药方案。
原文 DOI：10.1038/s41590-021-00898-1
除了上述各研究结果外，二甲双胍尚具有抗衰老等作用，其作用和可能机制在既往的文章中也进行了阐述（相关阅读：二甲双胍会不会成为传说中的长生不老药？）。你还听说过什么「神药」二甲双胍的神奇作用吗？
策划 | 戴冬君
投稿 | daidongjun@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
文中图片来源 | 文献官网截图
