抗菌治疗
表1总结了CNS真菌感染的干预治疗方法。主要的抗真菌药物有三类：多烯类（二性霉素B制剂），三唑类（伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑）和棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）。伏立康唑是治疗CNS曲霉菌的主要药物；二性霉素B及其脂质体是治疗毛霉菌的一线药物。其它三唑类和棘白菌素类药物对于CNS真菌感染的治疗作用尚未完全阐明。
抗菌药在脑脊液中的分布完全不同。伏立康唑的分子量相对较小（349道尔顿），中度亲脂性，在人和动物脑脊液中的浓度约为血浆浓度的50%。其它三唑类，如泊沙康唑（708道尔顿）和伊曲康唑（705道尔顿），高度亲脂性，在脑脊液中的浓度可忽略。
两性霉素B（923道尔顿）及其脂质体在脑脊液中的含量较少，但仍可测及。棘白菌素类是大分子量的环六胜肽（1140~1292道尔顿），在脑脊液中不可测及。
由于局部毒作用和缺乏有效性的证据，因此不推荐通过脑室造口术或鞘内给药的方式应用抗真菌药物。
表1 CNS真菌感染的治疗选择*
真菌 | 一线治疗 | 二线治疗 | 辅助治疗 和评论** | ||
成人 | 儿童 | 成人 | 儿童 | ||
曲霉菌 | 伏立康唑： 起始剂量，6mg/kg，IV，每12h； 维持剂量，4mg/kg，IV，每12h***； 两性霉素B脂质体： 5~7.5mg/kg/天，IV | 伏立康唑： 起始剂量，9mg/kg，IV，每12h； 维持剂量，8mg/kg，IV，每12h***； 两性霉素B脂质体： 5~7.5mg/kg/天，IV | 两性霉素B脂质复合物：5mg/kg/天，IV； 卡泊芬净： 起始剂量，70mg/天，IV； 维持剂量，50mg/天，IV； 泊沙康唑： 起始剂量，200mg，4次/天，PO； 维持剂量，400mg，2次/天，PO#； 伊曲康唑：根据药品配方而剂量不同 | 两性霉素B脂质复合物：5mg/kg/天，IV； 卡泊芬净： 起始剂量，70mg/ m 2/天，IV； 维持剂量，50mg/ m 2 /天，IV； | 辅助治疗：纠正中性粒细胞减少，手术切除病灶，停止糖皮质激素激素的使用。 这些辅助治疗应联合伏立康唑，加上棘白霉素；这较伏立康唑单药治疗对肺部曲霉菌感染更有效；但联合治疗的有效性尚未在CNS曲霉菌感染中证实。 |
毛霉菌 | 两性霉素B脂质体： 5~7.5mg/kg/天，IV； 两性霉素B脂质复合物：5mg/kg/天，IV； | 两性霉素B脂质体： 5~7.5mg/kg/天，IV； 两性霉素B脂质复合物：5mg/kg/天，IV； | 辅助治疗：纠正中性粒细胞减少，手术切除病灶，停止糖皮质激素激素的使用，控制糖尿病，高压氧治疗仍有争议。 联合应用两性霉素B脂质体和棘白霉素治疗可能具有协同作用，但对CNS感染的作用尚不明。 | ||
尖端赛多孢子菌 | 伏立康唑： 起始剂量，6mg/kg，IV，每12h； 维持剂量，4mg/kg，IV，每12h***； | 伏立康唑： 起始剂量，9mg/kg，IV，每12h； 维持剂量，8mg/kg，IV，每12h***； | 泊沙康唑： 起始剂量，200mg， 4次/天，PO； 维持剂量，400mg，2次/天，PO#； | 辅助治疗：纠正中性粒细胞减少，手术切除病灶，停止糖皮质激素激素的使用 | |
多育赛多孢子菌 | 手术切除病灶 | 手术切除病灶 | 辅助治疗：纠正中性粒细胞减少，手术切除病灶，停止糖皮质激素激素的使用。 该病菌对上市的所有抗真菌药均不敏感。 | ||
镰刀菌属## | 伏立康唑： 起始剂量，6mg/kg，IV，每12h； 维持剂量，4mg/kg，IV，每12h***； 两性霉素B脂质体： 5~7.5mg/kg/天，IV； 两性霉素B脂质复合物：5mg/kg/天，IV； | 伏立康唑： 起始剂量，9mg/kg，IV，每12h； 维持剂量，8mg/kg，IV，每12h***； 两性霉素B脂质体： 5~7.5mg/kg/天，IV； 两性霉素B脂质复合物：5mg/kg/天，IV； | 泊沙康唑： 起始剂量，200mg，4次/天，PO； 维持剂量，400mg，2次/天，PO#； | 辅助治疗：纠正中性粒细胞减少，手术切除病灶，停止糖皮质激素激素的使用。 | |
暗色丝孢菌 | |||||
斑替枝孢霉 | 伏立康唑： 起始剂量，6mg/kg，IV，每12h； 维持剂量，4mg/kg，IV，每12h***； | 伏立康唑： 起始剂量，9mg/kg，IV，每12h； 维持剂量，8mg/kg，IV，每12h***； | 两性霉素B脂质体： 3~5mg/kg/天，IV； | 两性霉素B脂质体： 3~5mg/kg/天，IV； | 尚无单个抗真菌药或联合用药被证明有效，手术切除病灶是临床结局获益的关键 |
奔马赭霉 | 伏立康唑： 起始剂量，6mg/kg，IV，每12h； 维持剂量，4mg/kg，IV，每12h***； 两性霉素B脂质体： 5~7.5mg/kg/天，IV； 两性霉素B脂质复合物：5mg/kg/天，IV； | 伏立康唑： 起始剂量，9mg/kg，IV，每12h； 维持剂量，8mg/kg，IV，每12h***； 两性霉素B脂质体： 5~7.5mg/kg/天，IV； 两性霉素B脂质复合物：5mg/kg/天，IV； | 辅助治疗：纠正中性粒细胞减少，手术切除病灶，停止糖皮质激素激素的使用。 该病菌尚无体外抗真菌药敏实验的解释性断点。 | ||
嘴突脐孢 | 初始治疗 伏立康唑： 起始剂量，6mg/kg，IV，每12h； 维持剂量，4mg/kg，IV，每12h***； 对严重的复发性感染，加用两性霉素B脂质体：5mg/kg/天，IV； | 初始治疗 伏立康唑： 起始剂量，9mg/kg，IV，每12h； 维持剂量，8mg/kg，IV，每12h***； 对严重的复发性感染，加用两性霉素B脂质体：5mg/kg/天，IV； | 辅助治疗：对脊髓硬膜外脓肿进行减压 | ||
*：CNS真菌感染治疗的持续时间尚不明，但应持续至病灶吸收或病情稳定。如持续存在免疫抑制，则抗真菌治疗应贯穿整个免疫抑制期；提前中断抗真菌治疗可致感染再发作。IV指静脉内滴注。
**：粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞输血可以改善中性粒细胞减少症。
***：由于波谷浓度的变化，需要根据药物治疗浓度的监测，调整剂量。
#：泊沙康唑的儿童剂量尚未明确，现仅有应用泊沙康唑悬浮液的经验，但泊沙康唑新配方（如静脉滴注剂和缓释药片）改善了药代动力学特性，但尚无新配方治疗此类感染可用的数据。
##：伏立康唑对镰刀菌属体外药敏实验的结果差异较大。根据现有最小抑制浓度的相关数据，需要联用伏立康唑和两性霉素B脂质体。
神经外科评价和干预
根据CNS真菌感染的临床特征，应进行活检和神经外科评价（表2）。诊断的金标准是活检，可以通过湿法制备Calcofluor White 染色、培养和组织学分析（可用Gomori 六胺银染色和PAS糖原染色）改善对标本的检测。如果标本的真菌检测为阴性，可用原位杂交和免疫组织化学进一步分析。
表2 神经外科或神经放射学干预的标准
指征 | 干预 | 评论 |
CNS内占位病灶，出现占位效应 | 手术切除病灶或立体定位引流以解压 | 根据病灶的大小、位置和严重程度选择干预方法。肿块较大，出现脑或脊髓压迫或疝时（伴或不伴颅内压的增高），应该立即减压，这对临床症状快速恶化的患者尤为重要。 |
脑水肿 | 插入脑室外引流管 | 脑水肿可致吻尾侧脑疝，临床症状快速恶化。脑室外引流有助于监测颅内压和收集脑脊液。 |
怀疑为真菌感染病灶，但对抗真菌治疗无反应 | 手术切开或立体定位活检 | 根据病灶位置和大小选择干预方法 |
急性半球脑卒中伴占位效应（缺血性或出血性） | 大脑中动脉较大的卒中行偏侧颅骨切除术，血肿抽吸术 | 切除颅骨降低颅内压和减少脑疝发生。 |
感染性动脉瘤伴蛛网膜下腔出血 | 应用螺旋线圈微创或手术治疗动脉瘤，闭塞载瘤动脉，或上述两种联合应用 | 重度的蛛网膜下腔出血引起的动脉血管痉挛可能需要行导管动脉成形术 |
由于脑组织活检为有创性操作，可能会引起神经功能缺损，不做为常规手段。因此，根据对病菌源自肺或窦状结构、患者出现脑损害症状、符合真菌感染影像学表现进行推断，从而诊断CNS真菌感染则更为常见。
如患者有一侧缺血性脑卒中，考虑为真菌感染所致；同时患者的临床状况，如凝血时间和全身状况允许早期行选择性骨瓣减压和硬脑膜切开术，则可预防继发脑疝；当需要保留重要脑功能区时，对水肿的颅内病灶进行选择性立体定位减压，也可预防脑疝。应避免切除颅内脓肿或肉芽肿，尤其是重要脑功能区更应避免。
当硬膜下、硬膜外或脊髓真菌感染引起压迫性延髓和脊髓症状时，则必须进行神经外科手术减压、引流和切除。根据病灶位置和大小，行手术引流和切除，是延髓内脓肿或肉芽肿的一线治疗。相反，局灶性的脑膜炎、蛛网膜炎、神经根病变、神经根脊髓病变和脊髓前动脉梗塞则须保守治疗。
对免疫损害的管理
由于固有免疫防御对保护和清除CNS的真菌感染至关重要，因此纠正免疫抑制的状态可以带来更好的临床结局。脑的固有免疫反应包括小胶质细胞和补体系统，但不足以应对曲霉菌的入侵。对于移植手术后的患者，纠正其免疫抑制的状态不太可行，但免疫抑制治疗应最小化。
增强固有免疫反应抵抗CNS真菌感染的治疗策略包括：使用生长因子提高中性粒细胞个增加肉芽肿的血供，停用或减少糖皮质激素。纠正代谢性酸中毒和高血糖症是治疗CNS毛霉菌感染的关键。
特异性病原
CNS真菌感染的管理应根据免疫反应、涉及的神经解剖部位和特异性的病原体，而进行个体化的治疗。
曲霉菌
CNS曲霉菌感染的风险因子包括：中性粒细胞减少症、全身性糖皮质激素治疗、乳突切除术、脊椎麻醉、脊周糖皮质激素注射。2012年爆发真菌性脑膜炎的患者，体内可分离出曲霉菌。
由脑卒中或占位效应引起的局灶性神经功能缺损和癫痫，是CNS曲霉菌感染常见的临床表现；但少见脑膜刺激症状（提示蛛网膜下腔出血）。CNS曲霉菌感染是免疫抑制和局灶性脑损害患者鉴别诊断的首要考虑，尤其是对出现局灶性神经缺损或局灶性癫痫且有肺浸润的患者而言。
必要时应进行支气管肺泡灌洗或细针抽吸；也可行酶联免疫实验检测血清或支气管肺泡灌洗中的半乳甘露聚糖。如前所述，CNS曲霉菌感染的患者可在其血清或脑脊液中检测到半乳甘露聚糖和1,3βd葡聚糖。
伏立康唑是CNS曲霉菌感染的一线治疗。尽管尚无CNS曲霉菌的治疗的官方指南，但我们推荐伏立康唑的波谷血清浓度维持在2~5μg/ml。如有药物相关的副作用，则须减少剂量。由于伏立康唑约有50%可以渗透血脑屏障，因此不必测量脑脊液中的浓度。若患者不能耐受伏立康唑的副作用，则换用两性霉素B脂质体。
对CNS曲霉菌及其它真菌感染的监测包括床边评估和CT/MRI系列扫描。根据感染的严重程度调整影像学检查的频率，但最少应在1~2周一次，直到患者病情稳定。
