猴痘病毒作为天花的近亲，由于其近期的传播引起了科学界的关注。截止 2022 年 5 月 20 日，英国已有 20 例猴痘病毒患者确诊。西班牙已报道 23 例疑似病例，葡萄牙已确认 5 例，20 例疑似病例，美国也有 1 例确诊病例 [1]。
此外，它的强传播性及高致死率引发大众担忧，关于痘病毒类药物的研发欧美等国也持续在进行。
1、猴痘病毒的症状与治疗策略
猴痘病毒是一种罕见的动物源性病毒，属于痘病毒科中的正痘病毒属（orthopoxvirus）。猴痘病毒 1958 年首次在猴子身上被发现，1970 年发现在人类中发现 [2]。
猴痘病毒既往分布在中非及西非地区（图 1），其可通过飞沫传播，一般需较长时间的面对面才会感染。尽管既往不考虑猴痘病毒可通过性传播途径，但与患病者的过密接触，如接触患者的衣物被褥等，考虑也会引起病毒传播。确诊病例中很多来自性工作者，同时近期英国的确诊病例中存在同性间高危性行为的个人史 [1]。
图 1 猴痘病毒在非洲的分布情况 [2]
图 2 猴痘病毒疾病进程及与同类病毒的比较 [3]
症状：
猴痘入侵机体后，与天花相比，其潜伏期相对较短（图 2），即出现发热、头痛、肌肉酸痛、腰背痛、淋巴结肿大、寒战、乏力等症状，随后即出现皮疹，结痂及脱落 [4]。一般多出现在脸部，进而发展至全身其他部位，亦可出现于生殖器上，近期欧洲报道病例中即存在猴痘病毒引起的生殖器的破溃 [1]。
治疗：
目前尚无特别有效的治疗手段，主要以支持治疗为主，同时需对患者、患病动物、接触者进行隔离及寻踪，一般需自接触日起隔离 6 周。
目前可天花疫苗进行预防，预防效率可达 85%，CDC 推荐如存在于确诊患者或患病动物的无保护接触史，至少 2 周内进行天花疫苗接种，如可能 4 天内接种效果最佳 [4]。
同时可应用抗病毒药物以控制疫情爆发，目前可用于治疗的备选药物包括核苷类抗代谢物西多福韦（Cidofovir）、Brincidofovir、及 Tecovirimat（TPOXX®; ST-246）。
2、相关备选治疗药物
（1）西多福韦（Cidofovir）
西多福韦（Cidofovir）（图 3）于 1996 年美国 Gilead 公司开发针对艾滋病巨细胞病毒（CMV）性视网膜炎的药物。西多福韦是核苷类抗病毒药物中开环膦酸核苷的一种，同类药物中还包括大家较熟知的阿德福韦、替诺福韦等，核苷类抗病毒药物作为 DNA 合成原料嘧啶及嘌呤类似物对病毒 DNA 合成进行干扰，进而达到抗病毒效果 [5]。西多福韦中的膦酸基团即起到破坏病毒 DNA 结构，阻断 DNA 复制的作用。而其开环柔性结构使得其能与不同靶点结合，具有更强的抗病毒谱。
但由于膦酸基团较大的负离子基团，药物通过肾脏排泄负担较大，24 h 内 90% 经肾以原型药物排除，易引起剂量限制性肾毒性，即肾毒性呈剂量依赖性，发生率可达 59%，严重时会引起不可逆性的肾损害 [6]。
图 3 西多福韦（Cidofovir）化学结构式 [5]
Brincidofovir（图 4）
是西多福韦的十六烷丙氧基化物，作为西多福韦的前体药物在血浆中保持原型，进入靶细胞后，可自组装成不同形态，进而缓慢释放西多福韦，使得抗病毒作用大大延长 [7]。同时其脂质化修饰，使其生物利用度更高，可口服，同时肾毒性较西多福韦更小。针对 HIV 相关 CMV 或 ADV 患者中，II 期 III 期临床试验均显示了其较好的安全性。目前针对天花病毒的治疗剂量为 200 mg/周，持续治疗至少 3 周以上 [8]。Brincidofovir 在 2016 年及 2018 年分别获批欧洲及 FDA 针对天花治疗的孤儿药 [6]。
图 4 Brincidofovir 化学结构式 [5]
尽管核苷类抗病毒药发展迅速，但同时研究显示痘病毒自身存在 DNA 聚合酶的突变，进而引起广泛的交叉耐药性，其中 DNA 聚合酶区段中，314, 613, 684, 688, 851 位点突变与对开环核苷类药物的耐药相关 [9]。需进一步研发针对痘病毒不同作用机制的药物。
（2）Tecovirimat（TPOXX®; ST-246）
Tecovirimat（图 5）可与病毒 F13L 产物相结合，进而干扰病毒衣壳的组装，阻止病毒自靶细胞的再次传播（图 6）。
该药物通过超 350000 个先导结构的高通量筛选方法研发，编号 ST-246，体外实验中＞50μM 即呈现在诸多细胞系中较好的抗痘病毒活性，包括天花、牛痘、猴痘等 [3]。
I 期临床试验中，16-79 岁受试者，600 mg bid 持续应用 14 天，均呈现了较好的药物安全性。
在针对猴痘的猕猴动物实验中，5 天应用 Tecovirimat 的存活率可达 100%，8 天应用 Tecovirimat 的存活率约为 50%。
2018 年 6 月，Tecovirimat 获批用于治疗＞13 kg 患者的天花治疗。
图 5 Tecovirimat 化学结构式 [3]
对于 Tecovirimat 的修饰研发已在进行，NIOCH-14 及时针对 Tecovirimat 三环二羧酸化的前体药物，其对于降低靶器官，如肺、鼻等的病毒载量具有效果。
猴痘病毒治疗模型中，40 mg/kg qd 剂量的药物作用即等同于 Tecovirimat 治疗效果。
图 6 Tecovirimat 抗病毒作用机制 [3]
3、相关备选药物的妊娠期哺乳期安全性
西多福韦 [10] 和 Brincidofovir[11]在动物实验中存在引起胎儿重量减小的风险，但由于其人体应用剂量远低于动物相对剂量，如患者出现天花等痘病毒感染，考虑患者治疗的急迫性，在权衡利弊后对患者进行用药是适宜的 [12]。
Tecovirimat[13]目前的动物试验中，未发现相关胎儿致畸性。但由于目前关于西多福韦、Brincidofovir、Tecovirimat 妊娠期安全性的临床试验，需进一步对相关安全性进行观察。
对于哺乳期患者，由于痘病毒可以通过母乳，一般在治疗阶段需避免哺乳 [12]。
4、结语
尽管自 1978 年已无天花的疫情出现，1980 年世卫组织更是宣布天花已被灭绝，但欧美等国关于痘病毒类药物的研发从未中断，目前出现的猴痘病毒的出现再次引起了国家层面的警觉，我国已对「牛痘」完成了安全封存。天花引起世界范围人口降低的灾难绵延百年，关于痘病毒治疗药物的研发及应用，我国药学工作者需进一步关注和发展，殷鉴不远，我辈当常备不懈。
作者：杜博冉 冯欣（首都医科大学附属北京妇产医院）
策划：圆脸大侠
编辑：瓜叽呀
投稿：drugs@dxy.cn
题图：站酷海洛
参考文献
[1] Mahase E.Monkeypox: What do we know about the outbreaks in Europe and North America?[J].BMJ, 2022, 377: o1274.
[2] Petersen E, Kantele A, Koopmans M, 等.Human Monkeypox: Epidemiologic and Clinical Characteristics, Diagnosis, and Prevention[J].Infect Dis Clin North Am, 2019, 33(4): 1027.
[3] Russo AT, Grosenbach DW, Chinsangaram J, 等.An overview of tecovirimat for smallpox treatment and expanded anti-orthopoxvirus applications[J].Expert Rev Anti Infect Ther, 2021, 19(3): 331.
[4] Melamed S, Israely T, Paran N.Challenges and Achievements in Prevention and Treatment of Smallpox[J].Vaccines (Basel), 2018, 6(1).
[5] 高梦远, 刘洪涛, 连玉菲, 等. 开环膦酸核苷类抗病毒药物前药的研究进展 [J]. 有机化学, 2019, 39(04): 974.
[6] Delaune D, Iseni F.Drug Development against Smallpox: Present and Future[J].Antimicrob Agents Chemother, 2020, 64(4).
[7] Hutson CL, Kondas AV, Mauldin MR, 等.Pharmacokinetics and Efficacy of a Potential Smallpox Therapeutic, Brincidofovir, in a Lethal Monkeypox Virus Animal Model[J].MSPHERE, 2021, 6(1).
[8] Kołodziej M, Joniec J, Bartoszcze M, 等.Research on substances with activity against orthopoxviruses[J].Ann Agric Environ Med, 2013, 20(1): 1.
[9] Andrei G, Fiten P, Krečmerová M, 等.Poxviruses Bearing DNA Polymerase Mutations Show Complex Patterns of Cross-Resistance[J].Biomedicines, 2022, 10(3).
[10] Labeling of Cidofovir [DB/OL]. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid = 56541229-8c1a-4550-8951-2415ed08e7e9.
[11] Labeling of Brincidofovir [DB/OL]. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid = 31d6fa29-791e-4988-8758-e7e4d5b6a352.
[12] Gerald Briggs. Drugs in pregnancy and lactation（11th）[M].Wolters Kluwer, 2017.
[13] Labeling of Tecovirimat [DB/OL]. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid = fce826ab-4d6a-4139-a2ee-a304a913a253.
