失代偿性肝硬化和肝细胞癌每年导致100多万人死亡，慢性乙肝(CHB)的治疗目的就是通过预防疾病的进展来提高生存率。当HBV DNA持续降至检测阈值水平下和HBV复制受到抑制时，疾病进展的风险就会下降，引起肝硬化的复原和肝硬化逆转。然而，即使在治疗后能够使HBsAg消失，但不能完全消除HBV，且不能维持停药后病毒抑制的HBeAg阴性和阳性患者和进展型肝病人群需要长期治疗。
欧洲肝脏研究学会（EASL）最近发布的HBV临床实践指南指出，首先是如何治疗HBV（干扰素或最佳耐药特性的和最有效的口服药物，如恩替卡韦和富马酸替诺福韦酯应该作为一线单药治疗药物）；其次是治疗对象（伴明显肝病的CHB患者、接受免疫抑制治疗的HBsAg阳性患者、HBV和HIV共感染者、与血清接种减少HBV垂直传播风险相关的且在妊娠后期具有高病毒载量的HBsAg阳性母亲）；然后是何时停止抗病毒治疗。
如何治疗HBV？哪些人群应接受治疗？何时停止治疗？虽然这些问题的答案对于聚乙二醇干扰素已经非常明了，但是对于核（苷）酸类似物还存在争议（抗HBe血清转变、HBsAg消失或抗HBs血清转变伴未检测到HBV DNA都是停药的适应症，但不伴明显纤维化的HBV DNA持续阴性的抗HBe阳性可能也是一种停药指征）。
前言
全球约有3.5-4.0亿人群感染慢性乙肝（CHB），每年导致0.5-1百万人死于晚期肝病和肝细胞癌。当HBV DNA持续降至检测阈值以下和HBV复制得到抑制时，肝病进展风险降低，从而防止纤维化进展成肝硬化、失代偿性肝硬化、晚期肝病、HCC和最终的死亡。
此外，作为CHB治疗停止的主要指标， HBV DNA维持至检测阈值以下也能增加HBeAg和HBsAg血清转阴率。然而，由于HBV 仍能在宿主基因组或肝细胞核中保持其共价闭环DNA的完整性，目前的治疗方案不能根除HBV感染，这就可能有助于肿瘤的形成、HCC的发生和HBV的再激活。
肝病研究学会(欧洲肝病研究学会、美国肝病研究学会和亚太平洋肝病研究学会)的国际指南已经明确了HBV感染治疗的对象、方法和时间。本综述就治疗患者和治疗停止时间方面的指南总结了最近的科学动态。
治疗方法
现有2套不同的CHB治疗方案，其各有利弊。在治疗12个月后，聚乙二醇干扰素α具有限时、无耐药性和高抗HBeAg和抗HBs血清转变率的特点，但抗病毒作用温和，耐受性差，且其皮下注射存在不良反应（包括流感样症状、神经认知障碍和血液毒性）。虽然干扰素治疗在三分之一的病例中有效，但只局限于少数和限定的患者。
核（苷）酸类似物(Nucs)具有强效的抗病毒作用和良好的耐受性，而且是经口服用的，但通常情况下必须是无限期使用，具有耐药风险（当药物耐药壁垒高时耐药风险低）且长期安全问题未知。
作为推荐的CHB一线单药治疗药物，恩替卡韦和富马酸替诺福韦是强效的Nucs。III期试验、长期临床研究和“真实的”研究涵盖了大范围的拥有不同疾病、合并症和生活习惯的患者，他们发现者2种药都能使病毒学反应率达到95%左右，且耐药率极低，安全性好。因此，尽管治疗不能完全消除HBV，但如果HBsAg消失时，仍能易知如何进行治疗。
无法维持治疗后病毒学抑制的HBeAg阴性或阳性患者和伴有进展型肝病的人群需要长期治疗。考虑到特殊情况，可能需要对治疗与否的推荐进行修改，比如，急性肝炎、防止母亲-孩子的传播、免疫缺陷患者中的首选治疗、非活动性携带者或免疫耐受患者中的HCC家族史。
治疗对象
1、慢性乙肝的适应症
HBeAg阳性和阴性CHB治疗适应症通常相同。指标主要有3项：血清HBV DNA水平（当患者HBV DNA超过2000IU/ml时就应该考虑接受治疗）；血谷丙转氨酶ALT水平（高于正常值上限）；肝病严重程度，基于标准的评分系统（据METAVIR分值，A＞1或F＞1），肝活检评估（或在HBV感染者中确认非侵袭性标志）显示有中到重度的活动性坏死性炎症或中度纤维化。
达到特定病毒学和组织学标准的患者即使在ALT正常的情况下也可能要启动治疗。治疗适应症可能还需要包括年龄、健康状况、HCC或肝硬化家族史和肝外临床表现。由于HBV感染的动态过程，起初根据国际指南不适合治疗的患者中有30%在3年随访后转变为适合治疗者。
2、急性肝炎
多数成人在急性HBV感染后能够自然恢复，血清转为抗HBs。然而大于1-5%的患者发生爆发性肝炎或重度肝炎，必须进行肝移植。已经证实恩替卡韦或替诺福韦Nucs治疗有益处，应该用于此类病例中。据指南推荐，在抗HBs血清转变后治疗至少持续3个月，或者在抗HBe血清转化后却仍有HBsAg的治疗至少持续12个月。由于有时对于临床医生来说很难辨别重度急性乙肝和慢性乙肝再激活，因此可能需要肝活检来区分急性肝炎和慢性肝炎急性期，而Nucs在2种情况中都作为一线治疗。
3、免疫耐受患者
EASL指南推荐年龄大于30岁或有HCC或肝硬化家族史的患者接受治疗。然而，有人认为应该使用高耐药壁垒的强效Nucs（恩替卡韦或替诺福韦）来治疗所有免疫耐受的患者，以降低HCC风险。在chan等人的研究中，共涉及126名亚洲患者，平均年龄33岁，替诺福韦加安慰剂或替诺福韦加恩曲他滨治疗192周，两组患者中的病毒学反应如未检测到HBV DNA（69IU/ml）分别为55%和76%，低HBeAg消失率（6% vs 2%，无统计学意义）和抗HBeAg血清转化率（5% vs 0%，无统计学意义）。
在研究的患者中没有发生HBsAg消失或抗HBs血清转化，无病毒抗性。由于不可能在非随机化安慰剂对照研究中证实其临床功效，免疫耐受患者中的治疗还存在着争论。但是，我们希望由国家卫生研究所倡导的致力于免疫耐受期治疗的研究将有助于解决这些问题。
4、非活动性携带者
有力的证据表明非活动性携带者不需要抗病毒治疗。自EASL指南发布以来，非活动性状态的定义限制就少了，因此正常ALT（每3个月）、HBV DNA水平在200020000IU/ml（每6-12个月）和无肝病迹象持续至少3年的患者为非活动性携带者。然而，根据Tseng和同事的研究，发现在HBe阴性但HBV DNA处于2000IU/ml和19999IU/ml间的患者中的HBsAg水平和HCC的发生正相关，这就预示着HBsAg水平在中等病毒载量患者的HCC风险分级和治疗方案决策中有着重要意义。
我们很难区分非活动性携带者和HBeAg阴性而ALT和病毒载量波动的慢性乙肝患者，只有长期密切随访和HBsAg滴度才有可能辨别这2类疾病:据HBsAg滴度低于1000IU可准确诊断为非活性携带者。另外，Tseng和同事还发现，在HBeAg阴性、HBV DNA小于2000IU/ml的台湾患者中，HBsAg滴度≥1000IU/ml的患者发生HCC的风险比小于1000IU/ml的高出13.7倍。这就预示着HBsAg滴度也许能够预测HCC，应当用于鉴别HBeAg阴性的CHB患者和真正的非活动性携带者，随后考虑采取早期治疗。
在他们主导的另一项研究中，共有1068名在平均13年里呈低病毒载量（小于2000IU/ml）的HBeAg阴性患者，有280名发生HBeAg肝炎，年发病率为2.0%。HBeAg阴性乙肝的唯一危险因素是HBsAg≥1000IU/ml，而由低水平的HBV DNA 、ALT和HBsAg（＜1000IU/ml）定义的HBV携带者（所谓的非活动性携带者）发生HBeAg阴性乙肝的风险低（年发病率＜1.1%）。
这些研究表明，在DNA＜2000IU/ml且ALT正常的HBeAg阴性亚洲CHB患者中，HBsAg临界值1000IU/ml可有效鉴别处于肝病和HCC高风险需要治疗的患者和低风险的无需治疗的非活动性携带者。
5、预防母婴传播
母婴（垂直）传播是常见的HBV传播途径，在宫内或围产期都可能发生。血清疫苗接种可有效预防HBV垂直传播，但并不完全有效。即使在完全的血清疫苗接种下，母亲的高HBV DNA水平仍与HBV垂直传播相关，这可能与宫内传播（不成功的血清疫苗接种只要低至10^5 copies/ml即可，但显著的风险需超过10^7-10^8 copies/ml）有关。
妊娠晚期服用Nucs和血清疫苗接种可降低HBV垂直传播风险。根据最近的一项综合分析，采用HBsAg或HBV DNA阳性评估,发现妊娠期28周后联合使用拉米夫定和血清疫苗接种有利于预防分娩时HBV子宫内的传播和出生后6-12月的围产期传播。只有当母亲的病毒载量于分娩时低于10^6 copies /ml时，晚期的拉米夫定使用才有效。
最近发现tebivuding的使用效果类似，更早的治疗即在妊娠期第二个三月进行而非第三个三月没有任何益处。最后，如果母亲肝病无需治疗，那么在分娩后1-3个月即可停药，且ALT飙升的风险无明显升高。
现在有妊娠期安全性研究的只有拉米夫定、telbivuding和替诺福韦。据美国食品和药物监管局规定，尽管拉米夫定在妊娠期的安全性为C（动物繁殖研究发现对胎儿有不良影响，在人类中没有充足的优质对照研究，虽有潜在的风险，但其潜在的益处可能在孕妇中得以使用），而telbivuding和替诺福韦在妊娠期的安全性为B（动物繁殖研究不能证明对胎儿构成威胁，同时在妊娠期女性中没有充分的优质对照研究）。
相对于拉米夫定或telbivuding，替诺福韦酯在哺乳期是安全的，因为它是一种前体药，在乳汁中的药物浓度低。虽然这些药物的安全性是良好的，但仍需要更多的研究来探索子宫内接触这些类似物对于儿童长期安全性的影响。
6、早期优先治疗
所有HBsAg阳性患者都应该在化疗或免疫抑制治疗期间和治疗停止后12个月后接受抗病毒治疗，无需考虑HBV DNA水平。低HBV DNA水平且有局限性短期免疫抑制的患者应该使用拉米夫定来进行保护。然而，高效的抗病毒Nucs，如具有高耐药壁垒的恩替卡韦或替诺福韦，都应该用于高HBVDNA水平的患者或接受长期或不定期免疫抑制治疗的患者。在非免疫缺陷患者中，高病毒载量和有抗HBV治疗肝适应症的AgHBs患者应该无限期持续Nucs治疗。
抗HBc抗体阳性和血清中可检测到HBV DNA的HBsAg阴性患者（隐匿性肝炎）应该接受与HBsAg阳性患者一样的治疗，而抗HBc抗体阳性但血清HBC DNA阴性的HBsAg阴性患者无论抗HBs状况如何都需要对其进行密切观察。根据免疫抑制治疗和共患疾病，患者应该每1-3个月进行ALT和HBV DNA检查，如果在ALT升高之前就确认有HBV再激活，则应该用Nucs治疗。
在免疫抑制治疗停止后长达2年内发生HBV再激活，这就需要对其进行长期随访。然而，据部分专家推荐，为治疗恶性血液病（氟达拉滨、异体或自体骨髓移植、造血干细胞移植和急性白血病）而接受单克隆抗体（抗CD20和抗CD52）和联合治疗的抗HBs阴性患者或亚洲患者，如果得不到密切关注，则应该使用拉米夫定进行早期优先治疗。患者应该接受Nucs治疗，并至少持续至免疫抑制停止后12个月，但至今还没有确定一个合理的治疗时间。
最后，接受抗HBc阳性供体来源的肝脏移植的HBsAg阴性患者应该永久性使用拉米夫定进行早期优先治疗。
7、HIV和HBV共感染
专家推荐HIV和HBV共感染患者应该接受早期的、双重的抗病毒治疗。由此，治疗得到了简单化，因无论HBV的免疫、病毒及组织学方面的情况如何，共感染患者都应当接受含替诺福韦和恩曲他滨的治疗方案。
何时停止HBV治疗
对于聚乙二醇干扰素停药指征已经明确，即在治疗初12周内或治疗48周后HBV DNA或HBsAg无明显下降者。但何时停止Nucs仍欠明确。抗HBe血清转变、HBsAg消失或抗HBs血清转变和未检测到HBV DNA是明确的停药指征，但是在抗HBe阳性和持续性未检测到HBV DNA的患者中停药还需考虑是否有明显的纤维化。当停药时，考虑到在持续性未检测到HBV DNA患者中存在着再激活和直接的肝细胞癌风险，仍需要进行常规的生化和超声检查。
1、干扰素停用
干扰素治疗效果取决于基线因素。HBeAg阳性患者（ALT水平大于正常上限2-5倍，HBV DNA＜2x10^8 IU/ml且基因型为A）用聚乙二醇干扰素治疗一段时间（12个月），其中30%将会发生血清转变。
IL-28B多态性是CHB患者中反应的基线预测因子,因为它能够强烈地预测干扰素结束治疗的反应，与基因型CT型和TT型相比，CC型患者的HBV DNA的下降幅度更大、抗HBe血清转变率或HBAg消失率更高。在HBeAg阴性患者中，CC基因型患者相对于非CC型患者有更高的干扰素反应率，包括治疗结束时HBV DNA小于2000IU/ml的患者比例更大和在平均11年的随访期后的HBsAg血清转变率更高。
干扰素治疗的效果也取决于治疗反应的监测。强有力的证据显示，治疗12周时的HBV DNA和HBsAg下降是持续性病毒反应的最佳早期预测因子。对于HBeAg阳性患者，治疗12周时的HBV DNA降至20000IU/ml以下和HBsAg水平降至1500IU/ml以下与抗HBe血清转变密切相关。
然而，在治疗12周时，HBV DNA水平高于20000IU/ml或HBsAg水平无下降与极低的抗HBe血清转变可能性相关，因此应该考虑早期停止无用的治疗。
HBeAg阴性患者在治疗12周时的HBV DNA降到20000IU/ml以下、12周和24周的HBsAg水平下降幅度大于10%与持续的结束治疗反应相关。相反地，治疗12周时的HBV DNA下降小于2log10 IU/ml和HBsAg无减少预示无反应。因此，基于HBsAg和HBV DNA降低的12周停止原则必须用于HBe阳性和阴性患者。
2、Nucs停药时间
现行的指南推荐，HBeAg阳性患者在抗HBe血清转变后6-12个月和未检测到HBV DNA的HBeAg阴性患者在HBsAg消失后6-12个月就可停止Nucs治疗。抗HBe血清转变率低（治疗1年后为20%），在无耐药的情况下，抗HBe血清转变率随着治疗的持续而升高，而恩替卡韦和替诺福韦发生耐药可能性小。
恩替卡韦治疗4年后的抗HBe血清转变率为38%，替诺福韦治疗5年的抗HBe血清转变率为40%。此类患者中有40-80%发生持续的结束治疗反应（持续性抗HBe血清转变）。与自然的抗HBe血清转变和聚乙二醇干扰素治疗相比，Nucs治疗停止后的抗HBe血清转变更加短暂。最近有一研究发现，Nucs治疗达到HBeAg血清转变的患者发生HBV再激活的年风险为13.2%，高于发生自然的抗HBe血清转变患者中的风险（6.2%），且在年龄小于30的患者中的比例较高。
Nucs治疗12月后HBsAg消失率低（<1%），且随着治疗时间的延长和增加（替诺福韦治疗的HBeAg阳性患者的5年HBsAg消失比率为10%）。最后，有8%的HBeAg阳性患者在替诺福韦治疗5年后发生抗HBs血清转变。总之，在4年的恩替卡韦或5年替诺福韦治疗后，分别有40%和1-10%的患者达到了相应的停药指标，即HBeAg阳性患者的血清转变（在欧洲患者中只占30%）和未检测到HBV DNA的HBeAg阴性患者的HBsAg消失。
因此，有60%的HBeAg阳性患者和90-100%的HBeAg阴性患者仍需要继续Nucs治疗。
停用Nucs后的结果令人关注。在一项随机的、对照的疫苗治疗研究中，CHB患者在接受Nucs治疗至少1年后未检测到HBV DNA，有97%的停药病例与HBV再激活相关，HBV DNA大于120IU/ml患者必须重新接受Nucs治疗。33名HBe阴性的希腊患者在用阿德福韦进行病毒抑制至少5年后停药，1个月内就有100%的患者检测到了HBV DNA，1年后有生化缓解的占67%，HBV DNA低于10000 copies/ml的占21%，且在2年后达到了40%。
最终，33名患者在停药6年后HBsAg消失的有13名。32名德国的HBe阴性患者在平均为46个月的病毒抑制时间后停用Nucs的结果与此类似：停药2年后，复发率为71.8%，但HBV DNA＜300 copies/ml的患者占22%。这些结果表明，HBe阴性患者在治疗中达到持续的病毒抑制后停用Nucs，可能只有1/5的患者在治疗结束后仍有持续的病毒抑制。这就需要将来的研究来更好地确认可停用Nucs而无再激活的患者，持续的病毒抑制可能导致了增强的特异性免疫恢复。
尽管肝硬化患者应该无限期接受Nucs治疗，但EASL指南建议以下群体可在至少12个月的固化治疗后进行停药：达到抗HBe血清转变或HBsAg消失和抗HBs血清转变的HBeAg阳性患者；发生HBsAg消失和抗HBs血清转变的HBeAg阴性患者。由于存在具有生命威胁的HBV再激活,只有继续常规的生化和病毒学随访，才可以在这些情况中考虑治疗的中断，尤其是是肝硬化的患者。
然而，不推荐未达到治疗停止指征的患者终止治疗，只有活检或其他方法结果为局限性纤维化的低风险患者才可以考虑停止治疗，反对进展型纤维化或肝硬化患者停药。
总的来说，目前的国际指南，尤其是关于HBV的最新EASL临床指南，阐明了HBV 治疗方法、治疗对象和抗病毒治疗终止时间。然而，特定情况仍需要对治疗推荐进行讨论或修改来决定是否治疗：爆发型或严重急性肝炎，妊娠期第三个三月的母婴垂直传播的预防，在免疫低下患者、有HCC或肝硬化家族史且免疫耐受超过30年的患者以及所有免疫耐受患者和特定的有HCC风险的HBV非活动性携带者（尤其是有HCC家族史或HBsAg水平高于1000IU/ml的亚洲患者）中进行优先早期治疗。
关于治疗停止方面，根据HBV DNA 和HBsAg的下降可提前停止聚乙二醇干扰素治疗。由于HBeAg阳性患者在4或5年的恩替卡韦或替诺福韦治疗后只有40%发生抗HBe血清转变和无HBeAg阴性患者发生HBsAg消失，因此多数患者不能停止Nucs治疗。也许在将来，延长的治疗可以提高抗HBe血清转变率和HBsAg消失率或抗HBs血清转变率，但在长期未检测到HBV DNA水平的患者中必须评估Nucs停药相关的有利/风险比率。
