粪便微生物移植（FMT）应用于炎症性肠病（IBD）疗效尚不肯定，使用时需谨慎，特别是未对供者行粪便检测及筛查的情况下。来自美国马萨诸塞综合医院的Elizabeth L. Hohmann医生等报道了溃疡性结肠炎患者行FMT后出现巨细胞病毒（CMV）感染1例，发表在2014年8月14日的NEJM杂志上。详情如下：
病史回顾
一位37岁的溃疡性结肠炎患者因腹部绞痛、腹泻、便血1月入院。
患者7年前开始出现灰色便伴黏液及血液，次年就诊于另一家医院，诊断为溃疡性结肠炎，并予美沙拉嗪治疗。
4年前，患者暴发了一次重症溃疡性结肠炎而再次就诊于他院。结肠镜显示病变已延伸至横结肠，并得到病理学确认，经过泼尼松和美沙拉嗪治疗后，患者病情改善，其拒绝使用免疫抑制剂，后逐渐减少激素用量。
3年前，患者因大便次数增加、便血1月就诊于我院门诊。患者诉，此前因怀疑美沙拉嗪引起座疮，自行将美沙拉嗪减量并停药2周。此后又继续使用美沙拉嗪及泼尼松治疗，患者拒绝使用硫唑嘌呤。
此后的两年半内，患者溃结反复发作，不规律使用美沙拉嗪缓释剂及泼尼松治疗。曾短暂使用6-巯基嘌呤治疗，但因肝功能受损而停用。患者拒绝使用抗TNF治疗，采取不含谷物、乳糖、蔗糖的饮食及益生菌治疗。
此后患者在门诊复查。近5月的实验室检查结果见表1。
表1 患者近5月的实验室检查结果
2月前，患者出现左上腹绞痛、伴迫切感的水样血便、背部痉挛、关节疼痛等症状波动，考虑为溃结发作。患者拒绝行结肠镜评估病情，粪钙卫蛋白升至473μg/g（正常值≤50）。
20天前，患者在门诊复查，自诉通过改变饮食习惯、休息及益生菌治疗而不使用其他药物情况下，症状部分缓解。患者对青霉素及红霉素过敏。患者咨询是否能进行FMT，但被告知该法对复发性难辨梭菌肠炎疗效较好，而在溃结中有效性不肯定。
体查：体重67.7kg，无阳性发现。患者拒绝接受结肠镜检查及美沙拉嗪类药物，于是予以泼尼松治疗。
14天前，患者因大便次数增加（6次/日）及持续便血，泼尼松加量。
12天前，通过电话会诊，建议其加用泼尼松灌肠剂，使用5天后，症状部分缓解。
3天前，患者诉发热，最高温度为38.1℃，大便4~5次/日，伴血便。
当天，患者就诊于门诊，诉频繁血便伴紧迫感，达10次/日，同时有消瘦（3周内下降4kg）、疲乏、食欲下降、小关节疼痛、左腹疼痛（与饮食无关）、盗汗、发热（最高38.8℃）。患者反映几周前曾利用其妻子及一位10月大的婴儿的粪便在家行FMT治疗。
既往有缺铁性贫血病史（曾口服及静脉补充铁剂）、性腺功能低下症（曾使用克罗米芬治疗）、焦虑、季节性过敏、PPD试验阳性（曾使用异烟肼治疗），有益生菌及维生素D3服药史。其在办公室工作，与妻子及孩子一起居住。
患者几乎不饮酒，无吸烟及静脉药物使用史。曾经到过中美及南美，其为欧洲后裔，家族中午克罗恩病或溃结病史。
体查：体形消瘦，面色苍白，体温37.8℃，血压116/56mmHg，脉搏86次/分，呼吸16次/分，血氧饱和度97%，体重64公斤，身高180cm，BMI 19.8kg/m2。腹平软，左下腹轻压痛，肠鸣音可及，余无明显异常。
辅查：血钙、血糖、肝肾功能正常，其他检查结果如表1所列。静脉予以甲强龙、生理盐水及蔗糖铁治疗。
诊断及相关讨论
Elizabeth L. Hohmann医生总结，此患者的主要特点为既往有7年的溃结病史，曾多次发作，使用糖皮质激素而没有使用其他的免疫抑制剂控制，此次发病已有2月，并使用泼尼松治疗。
入院时，患者有发热、体重下降、恶化的血样腹泻、白细胞及血小板升高等表现。既往PPD阳性，曾预防性使用异烟肼治疗，然而Elizabeth L. Hohmann医生认为这与患者当前出现的问题无关，尽管胃肠道结核可能与IBD相似。
有趣的在于患者曾在家行2位供者提供的FMT治疗（其中1位供者为婴儿），这让我们不得不考虑感染性疾病。
什么样的感染性疾病能导致血样腹泻及在此区域内流行？同时什么样的感染性疾病可能与在家进行的FMT治疗有关，假设并未对供者的粪便进行微生物检测。
回顾患者病史，Elizabeth L. Hohmann医生发现，从一开始，患者的症状就与多种细菌、病毒及寄生虫感染相符。接受糖皮质激素治疗的炎症性肠病（IBD）患者的感染症状可能不典型，且感染的微生物数量较少。
血样腹泻
血样腹泻是大肠杆菌O157：H7及志贺菌感染的典型症状，出血型大肠杆菌的感染者通常无发热，溶血性尿毒症综合症在儿童中更常见。产酸克雷伯杆菌是新近发现的导致出血性肠炎的罕见微生物，常有抗菌素使用史。
患者出现症状时，社区并无感染性疾病的暴发流行，全国正逐渐上演沙门杆菌的暴发感染，但主要集中在西部地区。但该患者并无典型的细菌性肠炎表现。
感染和IBD
患者既往有IBD病史，那目前应考虑什么感染呢？难辨梭状杆菌在IBD患者中很常见，其感染与IBD发作相似或起加重作用。李斯特氏菌感染也有可能，特别是在有激素使用史时，虽然该患者的腹泻十分严重及持久。
巨细胞病毒（CMV）感染是IBD常见的并发症，并能在使用激素的患者中复发。肠道病毒能慢性感染免疫力低下的患者，但通常导致慢性脑膜脑炎，与此例不符。
FMT
FMT的目的是将正常人体内的肠道细菌移植到菌群失调患者中，其最常见及受认可的指征是难辨梭状杆菌感染。许多观察性研究及一些RCT研究表明其治疗复发性难辨梭状杆菌感染的有效率达90%。
从健康供体中获得的粪便悬液可通过结肠镜、灌肠、鼻胃管、鼻十二指肠管或胶囊移植入受者体内。尽管对于筛查供者及其粪便有公认的标准，但关于移植中引起相关感染的信息还是十分有限的。
曾有报道说经结肠镜行FMT可能导致诺如病毒感染，但尚未确切证实，也有假设认为感染来自执行此操作的医务工作者。Elizabeth L. Hohmann医生曾向一些专家发邮件咨询，只获得一个相关的回复，它描述了一例移植后，发生了由人芽囊原虫感染引起的腹泻。
2013年，在FDA举办的关于FMT监管的会议中，一位科学家报道了某供者其实为伤寒杆菌的携带者，尽管并无发热等症状。这些提示从肛门端（经结肠镜等）行粪便微生物移植治疗的感染可能性较经口端小。
什么感染能通过10月大婴儿的粪便传播？一些患者咨询FMT相关事宜时，表示希望使用儿童的粪便，他们认为儿童粪便污染的可能性较小，且可以免除感染性疾病的检测。目前CMV感染是该患者最可能的诊断，问题是其是否就是经移植治疗后感染的。
这虽然可能性小，但也并非无可能。35岁以上的美国人中，50%~90%巨细胞血清学检查阳性。如果该患者之前无CMV暴露史，那就可能来自移植。CMV在尿中含量最高，但可通过尿布污染粪便。因此，Elizabeth L. Hohmann医生认为患者既往有IBD发作史，曾使用婴儿的粪便在家行FMT，此过程中可能叠加了CMV感染。
Ashwin N. Ananthakrishnan医生认为，在溃结患者中出现腹泻和血便是很难将溃结复发与由叠加感染区别。这两个诊断可能并不互相独立，因为感染可能触发溃结复发。患者前一年的病程是疾病活动的最佳评定指标。
患者近两年来间断性复发并且未规律服药，提示其下次复发的风险升高。然而，其体重下降明显、发热及对先前有效的治疗此次无反应表明可能存在感染等其他因素，其中最可能的感染是难辨梭状杆菌及CMV，此例中，患者曾在家行FMT，加大了诊断的复杂性。
患者此前在门诊复查，并未发现难辨梭状杆菌感染的危险因素，婴儿的粪便中常含难辨梭状杆菌，但其粪便检查结果为阴性，因而排除该诊断。
CMV结肠炎可能加重溃结，这在糖皮质激素耐药的患者中占1/3，其中大部分病例由CMV感染后再度激发导致。原发性CMV感染并不常见，经常有发热、不适、出汗等全身症状，实验室检查可发现异型淋巴细胞及转氨酶升高。
消化道CMV感染需要内镜及病理确认，于是医生们对患者行乙状结肠镜检查。内镜显示，炎症活动期，表现为充血、颗粒样物质、深溃疡及周围水肿（图1），与重症结肠炎、CMV感染或两者相符。为了获得确切诊断，对病变组织取活检行病理检查。
图1 乙状结肠镜表现
临床诊断
重症结肠炎可能并发感染性结肠炎。Elizabeth L. Hohmann医生的诊断：CMV肠炎及IBD。
病理讨论
Vikram Deshpande医生认为，活检标本由肠粘膜的几个碎片组成，都有炎症表现，光镜下（图2A）可以发现黏膜糜烂、溃疡，周围伴颗粒样物质，同时存在隐窝炎。隐窝结构改变、变浅及基底部浆细胞增多都支持慢性炎症的诊断。
在IBD患者中，有几项检查支持是否有CMV感染，如血清CMV抗原检测、或者特异性PCR检测，然而，即便发现存在CMV病毒蛋白或DNA也不能确定CMV肠炎的诊断，后者须存在肠粘膜损伤。再者，阴性结果也不能排除胃肠道疾病。
活检标本HE染色、免疫组化、PCR检测有助于CMV肠炎的诊断。其中，HE染色的灵敏度最低，此外病毒感染导致的细胞改变十分轻微，因而免疫组化是HE的有利辅助措施。PCR检测的灵敏度最高，但如无肠粘膜损伤，其阳性结果的临床意义尚不肯定。
CMV肠炎的诊断常常依赖于HE染色发现病毒导致的细胞损害的依据及免疫组化结果，特别是在糖皮质激素耐药的患者中。
仔细阅片，可发现患者的活检标本中夹杂着一些体积稍大的细胞，其胞浆为亮红色，核增大，含核内包涵体，支持CMV感染的诊断（图2B）。免疫组化也发现几个大的免疫反应细胞。免疫组化发现的阳性细胞数远远高于HE染色所发现的数目。
图2 病理结果
值得一提的是，患者入院5天后，采血行CMV核酸检测，结果示其DNA含量为1450拷贝/mL，这些检查结果进一步支持重症活动性溃疡性结肠炎并发CMV感染。
治疗方案及讨论
Ananthakrishnan医生认为，溃结并发CMV感染非常值得讨论。一些研究认为，CMV只是一个与疾病无关的旁观者，而另一些研究认为，它加重结肠炎症并增加结肠切除术的可能性。在某些情况下，如此例患者，CMV感染使溃结难以控制，特异性的抗病毒治疗将更有利。
为此，对患者加予静脉更昔洛韦及口服缬更昔洛韦治疗，一般来说，此方案的副作用在可接受范围内且治疗成功率较高。尽管某些患者可能稍后会采取免疫抑制剂治疗，即便在未采取预防性措施的情况下，CMV复发的风险也非常低。
菌群失调在溃结的发病中起重要作用，IBD患者肠道菌群的多样性下降，因此，FMT也逐渐引起大家关注。有些溃结患者可能不适合，但对于中度或重度的溃结患者来说，FMT可能使其获益。不幸的是，相关研究的病例数较少，且为非随机、各研究间结果差异大。
尽管有些患者病情可能得到改善或缓解，偶尔也有病情恶化的情况发生。FMT在IBD中的疗效尚不明确，因此，Ananthakrishnan医生建议，目前除了临床研究外，暂不支持FMT应用于IBD中。
患者预后
患者接受了2周的抗CMV治疗，初始反应良好。由于患者既往病情严重、难以控制，医生予其英夫利昔单抗治疗，其已成功接受标准诱导剂量治疗，现在采用维持剂量，有良好的临床反应。患者目前无发热及其他全身症状的复发，大便规律。
菌群失调与IBD的关系
Ananthakrishnan医生认为菌群改变既是IBD发病的病理过程也是结局。肠道炎症改变菌群，并且，即使在同一个患者中，炎症组织和非炎症组织中的菌群也有所差别。炎症可以改变肠道菌群，但总体来说，在IBD患者中的非炎症组织中，其菌群的多样性也是下降的。目前越来越多的人开始研究，在IBD发生前肠道菌群是如何改变的。
Hohmann医生目前尚不能确定患者是否由于再度激发而产生了CMV肠炎，因其之前未行血清学检查。据统计，原发性CMV感染的可能性不大。此例提示我们，需要考虑FMT所致感染性并发症，特别是在未对供者进行筛选而直接在家行FMT治疗的情况。
粪钙卫蛋白在北美与欧洲的应用不一，在欧洲，粪钙卫蛋白检测被广泛应用于IBD的处理中，而在美国，其使用则不那么广泛及方便，需2周~3周的周转时间。理想情况下，其主要应用于IBD发病可能性低的人群的筛查中，阴性结果可能不需进一步行内镜检查。
解剖学诊断
慢性活动性结肠炎，与溃疡性结肠炎基本相符，同时叠加CMV结肠炎。
