严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（SARS-COV-2）致新冠病毒感染（COVID-19）在全球爆发，因 SARS-COV-2 不断变异，现国内流行的毒株是奥密克戎（Omicron）变异株。据最新研究，奥密克戎变异株对肺部的侵袭力减弱，多数患者表现为上呼吸道感染。
2022 年，《新冠病毒感染诊疗方案（试行第 9 版）》首次推荐奈玛特韦/利托那韦、安巴韦单抗/罗米司韦单抗用于 COVID-19 患者。2022 年 10 月，广州、重庆等城市先后遭遇了严峻的新冠疫情。期间，可口服给药的奈玛特韦/利托那韦一跃成为「明星药」，国民们一度陷入「抢药大战」。
2023 年 1 月，《新冠病毒感染诊疗方案（试行第 10 版）》发布，新增阿兹夫定、莫诺拉韦用于 COVID-19 患者。
那么，临床使用奈玛特韦/利托那韦、阿兹夫定、莫诺拉韦应把握哪些用药关键点？
一、抗 SARS-COV-2 药物
临床现有抗 SARS-COV-2 的药品可分为以下两类：
1、小分子抗病毒药
通过抑制 SARS-COV-2 的 RNA 聚合酶、主要蛋白酶（Mpro）发挥药效，现有 4 种药物 [1]。
①瑞德西韦（Remdesivir）是核苷 GS-441524 的单磷酰胺前体药物，瑞德西韦在体内活性代谢产物为 GS443902。
②莫诺拉韦（MK-4482 或 EIDD-2801）是 β-D-N4-羟基胞苷（EIDD-1931）的前体药物，莫诺拉韦的活性代谢产物是 EIDD 2061。
③奈玛特韦（Nirmatrelvir，PF-07321332）是 SARS-CoV-2 Mpro 的不可逆抑制剂。因利托那韦抑制奈玛特韦在人体的代谢，增强奈玛特韦的药效；故奈玛特韦与利托那韦组成的复合制剂可用于 COVID-19。
④阿兹夫定（Azvudine）抑制 SARS-COV-2 逆转录酶与辅助蛋白 Vif。
2、大分子药物 IgG1 亚型抗体
安巴韦单抗/罗米司韦单抗源于康复期 COVID-19 患者的非竞争性 SARS-CoV-2 全人源 IgG1 亚型单克隆中和抗体。
上述抗病毒药物的临床应用见表 1。
表 1 COVID-19 抗病毒药物 [2-3]
注：eGFR：肾小球滤过率 CYP：肝药酶
二、小分子抗病毒药物的疗效和证据推荐等级差异
《新冠病毒感染诊疗方案（试行第 10 版）》未提及上述小分子抗病毒药物的疗效和临床应用的循证推荐等级差异。不同的临床对照研究，其试验结论不统一。
Tiseo G[4] 纳入 562 例门诊 COVID-19 患者（每位患者均有 1 项致疾病进展的风险因素），随机分为莫诺拉韦（114 人）、奈玛特韦/利托那韦组（252 人）、瑞德西韦组（196 人），比较 3 组患者 COVID-19 进展风险、COVID-19 转阴时间、药品不良反应的发生率。
试验表明，3 组患者 COVID-19 进展风险无差异，奈玛特韦/利托那韦组患者在首次 SARS-COV-2 感染 10d 内病毒转阴的可能性高于瑞德西韦组；而奈玛特韦/利托那韦组的药品不良反应最高（达 49.2%，用药者可出现味觉障碍）。
不同的是，Brophy JM 发现莫诺拉韦使无住院高风险的 COVID-19 患者疾病进展风险降低 30%，低于奈玛特韦/利托那韦或瑞德西韦；不同的抗病毒药物对 COVID-19 的病情进展存在差异 [5]。
为提高治疗 COVID-19 的成功率，美国国立卫生研究院（NIH）对奈玛特韦/利托那韦、瑞德西韦、莫诺拉韦作出了用药推荐。NIH 指出 [6]，疾病进展高风险的非住院 COVID-19 成人患者优先选择奈玛特韦/利托那韦；当奈玛特韦/利托那韦有用药禁忌症或药物间相互作用时，备选瑞德西韦。另外，当奈玛特韦/利托那韦（或瑞德西韦）不可获得、或者有用药禁忌症时，临床可使用莫诺拉韦。
三、特定情况下，小分子抗病毒药怎么选？
1、癫痫合并 COVID-19：避免使用奈玛特韦/利托那韦
奈玛特韦/利托那韦、瑞德西韦、莫诺拉韦在人体的代谢存在差异，奈玛特韦/利托那韦是肝药酶（CYP）的底物，其在人体的代谢需要 CYP 参与。值得注意的是，极少部分瑞德西韦需要 CYP 代谢，而莫诺拉韦的代谢过程完全不依赖 CYP。
用于癫痫的卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥是 CYP 诱导剂。若癫痫患者合并 COVID-19，奈玛特韦/利托那韦与卡马西平（或苯妥英钠、苯巴比妥）可发生药物间相互作用，使奈玛特韦/利托那韦血药浓度降低、抗病毒活性减弱。因此，使用卡马西平（或苯妥英钠、苯巴比妥）的癫痫患者合并 COVID-19 时，禁用奈玛特韦/利托那韦；可选择瑞德西韦或莫诺拉韦进行替代治疗 [7]。
2、SARS-COV-2 感染神经系统：优先选择奈玛特韦
除呼吸系统外，SARS-COV-2 还可攻击中枢神经系统，SARS-COV-2 可在脑细胞中存活 230d。Saleh MAA [8] 等构建了 PBPK LeiCNS-PK3.0 系统，预测遵循药品说明书给药的奈玛特韦、瑞德西韦、莫诺拉韦在中枢的药物浓度、药代动力学（PK）、杀灭 90% 的 SARS-COV-2 毒株所需药物浓度（EC 90）。
最后发现，仅奈玛特韦在中枢的药物浓度高于 EC 90，而瑞德西韦、莫诺拉韦的药物浓度均低于 EC 90。另外，超常规剂量给予受试者瑞德西韦（300 mg bid）、莫诺拉韦（4000 mg bid）可使中枢药物浓度超过 EC 90，方可发挥抗 SARS-COV-2 中枢感染的作用。
小结
对于 COVID-19 患者的抗病毒治疗，临床应综合国内诊疗指南及 NIH 的推荐，分析患者基础情况（妊娠、癫痫、肝肾功、药物相互作用、感染部位等）；进行个体化抗病毒治疗。此外，抗 SARS-COV-2 期间应关注患者临床症状，及时识别并处理可能发生的药品不良反应。
编辑 | 圆脸大侠
题图 | 站酷海洛
投稿 | drugs@dxy.cn
参考文献：
[1] Vangeel L, Chiu W, De Jonghe S, Maes P, Slechten B, Raymenants J, André E, Leyssen P, Neyts J, Jochmans D. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern. Antiviral Res. 2022 Feb;198:105252.
[2]北京协和医院呼吸与危重症医学科新冠肺炎诊疗参考方案（2022年12月版）
[3]瑞德西韦药品说明书
[4] Tiseo G, Barbieri C, Galfo V, et al. Efficacy and Safety of Nirmatrelvir/Ritonavir, Molnupiravir, and Remdesivir in a Real-World Cohort of Outpatients with COVID-19 at High Risk of Progression: The PISA Outpatient Clinic Experience. Infect Dis Ther. 2022 Nov 28:1–15.
[5] Brophy JM. Molnupiravir’s authorisation was premature. BMJ.2022;376: o443.
[6]COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus disease 2019(COVID-19) treatment guidelines. Therapeutic management of nonhospitalized adults with COVID-19. Updated April 8, 2022.
[7] Wanounou M, Caraco Y, Levy RH, Bialer M, Perucca E. Clinically Relevant Interactions Between Ritonavir-Boosted Nirmatrelvir and Concomitant Antiseizure Medications: Implications for the Management of COVID-19 in Patients with Epilepsy. Clin Pharmacokinet. 2022 Sep;61(9):1219-1236.
[8] Saleh MAA, Hirasawa M, Sun M, Gülave B, Elassaiss-Schaap J, de Lange ECM. The PBPK LeiCNS-PK3.0 framework predicts Nirmatrelvir (but not Remdesivir or Molnupiravir) to achieve effective concentrations against SARS-CoV-2 in human brain cells. Eur J Pharm Sci. 2023 Feb 1;181:106345.
