作者 王雪
单位 吉林省妇幼保健院
妊娠期确诊滴虫性阴道炎，剖宫产围术期抗生素预防用药，可以使用甲硝唑么？你是否也有这个疑惑？还可以使用哪些抗菌药物？
先探究一下妊娠期是否能用甲硝唑？
01、先看药品说明书
甲硝唑药品说明书：注意事项中「孕妇禁用」。从说明书内容上来看妊娠期妇女应禁止使用甲硝唑。
02、再看《临床用药须知》
禁忌症：妊娠初始 3 个月者禁用。本品可透过胎盘屏障，迅速进入胎儿血液循环。
美国 FDA 妊娠期用药安全性分级为 B（有明确指征时慎用）。动物实验发现腹腔给药对胎崽具有毒性，而口服无毒性。本品对胎儿的影响尚无足够和严密的对照观察数据资料，因此妊娠期妇女只有在明确指征时方可选用本品，但妊娠初始 3 个月禁用。
03、人类数据结果显示 [2]
近几十年来，已发表的病例对照研究、队列研究、荟萃分析、病例系列分析和病例报告并未确定甲硝唑对妊娠、严重出生缺陷、流产或不良母体或胎儿的风险，其中许多研究包括孕早期暴露。
孕早期暴露：
一项研究表明，在子宫内接触甲硝唑的婴儿无论是否患有腭裂，其患唇裂的风险增加。然而，这些发现并未得到证实。
大多数研究表明，妊娠期间接触甲硝唑后，并未显示胎儿先天性异常或其他不良致命影响的风险增加。为评估怀孕期间全身性甲硝唑暴露后婴儿患癌症的风险而进行的研究表明，上述风险并未增加。然而，这些研究检测该信息的能力是有限的。
秦博等 2017～2019 年随访观察了 69 例妊娠早期暴露于甲硝唑的妊娠期女性。目前的研究数据表明，甲硝唑在妊娠早期的使用不会增加早产、出生缺陷等不良妊娠结局的风险。研究中用药途径包括口服给药、静脉用药、阴道给药和外用，主要以口服给药为主。用药疗程多为 3～5 天。
孕中晚期暴露：Meta 分析提示，妊娠中晚期患者在使用甲硝唑之后，其早产、流产、胎膜早破、产褥感染和低出生体重儿等的发生率不会升高，妊娠中晚期使用甲硝唑相对安全。
04、在指南中的应用 [3]
❶ 根据「2015 年美国疾病控制和预防中心关于阴道炎症的诊治规范」指南中的推荐：
➤ 有症状的细菌性阴道病（BV）妊娠妇女可以采用与非妊娠妇女相同的口服或阴道给药推荐方案（甲硝唑 500 mg，口服，每日 2 次，连服 7 d；或 0.75% 甲硝唑凝胶 5 g，涂药器阴道内给药，每日 1 次，连用 5 d）。
➤ 对滴虫性阴道炎（TV）孕妇进行药物治疗，推荐方案是口服甲硝唑 2 g 顿服 1 次。
并且 2015 版补充了妊娠期与产后使用甲硝唑的相关注意事项。虽然甲硝唑能够通过胎盘，但目前多项关于妊娠妇女的横断面和队列研究尚未发现该药有致新生儿畸形或致突变影响的证据；有数据支持妊娠期使用甲硝唑治疗的风险较低。
还强调了，有关妊娠期使用替硝唑的人类受试者数据有限，而动物实验表明，这种治疗会造成中度风险。因此，妊娠期应避免使用替硝唑。
❷《2018 欧洲国际性病控制联盟/世界卫生组织关于阴道分泌物（阴道炎症）管理指南》[4] 也同样建议，对于妊娠期 BV 患者，可使用甲硝唑治疗。对于 TV 的治疗同上。
妊娠期可以使用哪些抗菌药物？
由于妊娠期胎儿的代谢和排泄功能不健全，大多数药物可通过胎盘屏障在胎儿体内蓄积，将不可避免地对胎儿造成一定的影响 [5]。因此，妊娠期妇女在接受抗菌药物治疗时，不仅要考虑妊娠生理变化对药物代谢的影响，更要重视药物对胎儿的致畸性和毒副反应 [6]。
至今尚无 A 类抗菌药物, 妊娠和哺乳期推荐使用 B 类抗菌药物, 慎用 C 类药物，不用 D 类和 X 类药物 [7]。
1、青霉素类和头孢菌素类
均属于 β-内酰胺类抗生素，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌，是孕产妇最常用的抗生素。包括青霉素、半合成青霉素制剂和头孢菌素类，属于 FDA 分类的 B 类，除孕妇可能发生过敏反应外，在妊娠期用药对胎儿影响极小。
青霉素经常被用于预防或治疗 B 组链球菌感染以及妊娠期梅毒的治疗。
头孢菌素类常用于妊娠期细菌性上呼吸道感染、社区获得性肺炎及尿路感染等的治疗。头孢呋辛和头孢唑林是常用妊娠期围手术期预防用药物。
2、其它 β-内酰胺类抗生素
❶ 碳青霉烯类如美罗培南等，单环类如氨曲南等属于 FDA 分类的 B 类，但无特殊情况不宜首选使用。
❷ 其他 β-内酰胺酶抑制剂，包括氧青霉烷类的克拉维酸 、氧青霉砜类的舒巴坦和三唑巴坦等，也属于 FDA 分类的 B 类，这些药物极少单独使用，多与青霉素类或头孢菌素类组成复方制剂，无特殊情况也不宜首选使用。
3、大环内酯类
通过阻碍细菌蛋白质的合成而抑制细菌生长，并对支原体、衣原体、螺旋体、放线菌等均有抑制作用，无致畸作用，对胎儿影响很小。
❶ 红霉素、罗红霉素和阿奇霉素在 FDA 分类中属 B 类，在孕期可以使用。
❷ 克拉霉素属 C 类。
❸ 要注意，红霉素的酯化物依托红霉素可导致孕妇肝内胆汁淤积和肝受损，孕期禁用。
4、其他类抗菌药
林可霉素和克林霉素、磷霉素均属 FDA 分类 B 类。因此，在孕期可以使用。
克林霉素常作为 β-内酰胺类抗生素过敏的患者的备选药品。
哪些抗菌药物妊娠期不适宜使用 [8]？
1）链霉素、卡那霉素、妥布霉素等药物对胎儿具有肾毒性或耳毒性。
2）四环素对胎儿具有肝毒性，并可影响其牙齿及骨骼的发育。
3）喹诺酮类药物可影响胎儿的软骨发育，引起关节损伤。
4）万古霉素主要通过抑制细胞壁的形成产生杀菌作用，对胚胎无致畸作用，但万古霉素对母亲有听神经、肾脏毒性，快速滴注容易产生红人综合征，导致大量组胺释放引起早产，临床需权衡利弊决定是否使用 [9]。
5）磺胺类药物可导致胎儿畸形或引发高胆红素血症、病理性黄疸等。
6）异烟肼可通过胎盘影响胎儿对 B6 的正常代谢，进而影响其中枢神经系统的发育。
7）红霉素酯化剂对胎儿具有肝毒性。
8）呋喃类药物可导致胎儿发生溶血症。
9）在妊娠后期，若使用氯霉素对孕妇进行治疗可导致其胎儿发生灰婴综合征。
注意事项
对妊娠期妇女和胎儿有危害的药物一般是指在正常用量和正常用法下产生的危害，不包括超剂量的应用，因为药物的安全性是建立在一个允许量的基础上的 [10]。
一般来说，当两种以上的药物有相同的疗效时，选择对围生儿危害较小的那种；能单一用药就避免联合用药；用疗效肯定的药物，避免使用尚未确定对围生儿有影响的新药；应清楚了解用药时的孕周，严格掌握用药剂量及持续时间，注意及时停药
参考文献：
[1] Product Information: FLAGYL-metronidazole tablet, film coated, Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc, August 24, 2021
[2] Product Information: VANDAZOLE-metronidazole gel, Upsher-Smith Laboratories, LLC , February 1, 2021
[3] 王辰, 范爱萍, 薛凤霞.《2015 年美国疾病控制和预防中心关于阴道炎症的诊治规范》解读 [J]. 国际妇产科学杂志, 2015, 42(6):4.
[4] 王辰, 王慧慧, 李焕荣, 等.《2018 欧洲国际性病控制联盟/世界卫生组织关于阴道分泌物 (阴道炎症) 管理指南》解读 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2018, 34(12):6.
[5] 杨勇, 陈诚, 刘心霞. 妊娠期药物在母体和胎儿的药动学特点与用药安全 [J]. 医药导报, 2017, 36(9):5.
[6] 张力, 刘兴会. 抗菌药物在妊娠及哺乳期的合理应用 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2008, 24(006):407-409.
[7] 罗晓星, 姜远英. 围生期安全用药指南 [M ]. 北京: 人民卫生出版社,2005: 20 97
[8] 许梅林. 药物在孕妇体内的代谢特点及各类药物对孕妇及胎儿的影响 [J].当代医药论丛, 2019, 17(6):3.
[9] 刘治军, 傅得兴, 蒋式时. 妊娠期和哺乳期抗菌药的合理应用 [J]. 中国全科医学, 2008, 11(16):1425-1429.
[10] 易晓玲, 冉瑞群, 尹华. 孕妇与抗感染药物 [J]. 医药导报, 2005,24(6):2.
