「甜蜜」的结核感染
病史简介
1. 第一次入院
患者，男，67 岁。因「发热、背部皮疹、盗汗、关节痛三天」入院。
患者 17 年前确诊毛细胞白血病，予克拉屈滨治疗有效。10 年前复发，再予克拉屈滨治疗，期间并发心肌病，经治疗后病情好转。5 个月前，因毛细胞白血病复发出现全血细胞减少，予利妥昔单抗治疗 8 次，治疗后血象无明显改善。
三日前患者出现发热，体温最高达 38.7℃；背部红色水泡样皮疹、盗汗及关节痛。患者否认头痛，咳嗽，气促，流涕，恶心，呕吐，腹泻等不适主诉。
患者既往有高血脂症，12 年前曾因前列腺癌行根治性前列腺切除术，生于美国，从电视行业退休，育有 2 子。无吸烟、饮酒、药瘾史。近 20 年来无旅游及饲养宠物史。目前长期服用辛伐他汀 10 mg qn，阿司匹林 81 mg qd。
体格检查见一般情况良好，T：38.3℃，背部皮肤见水肿性斑块及丘疹，伴水泡样变（图 1）。
图 1 患者背部的皮疹
辅助检查：
（1）血常规：白细胞 1.6×10^9/L，N%：70%，淋巴细胞：28%，嗜酸粒细胞：2%，中性粒细胞绝对计数：1.12×10^9/L；血红蛋白：129 g/L；血小板：111×10^9/L，较前无明显变化。
（2） 胸部、腹部、盆腔 CT 示：左肺上叶片状毛玻璃影，小叶中央结节伴线状分支影（树芽征）。无淋巴结病变（图 2）。
图 2 胸部 CT 冠状位：左肺可见树芽征及毛玻璃浸润影
患者入院后考虑病毒感染及肺炎可能，予伐昔洛韦联合头孢吡肟抗感染治疗。治疗后仍有高热，皮疹蔓延至手部及腿部，并出现干咳。
进一步检查示：
CRP：102.3 mg/L
血、尿、皮疹疱液培养阴性。
病毒相关检测阴性：VZV，HSV，CMV，EBV，HIV，腺病毒。
结核检测阴性：T-SPOT，PPD 试验，痰菌培养。
其他病原体检测阴性：莱姆病，埃立克体，弓形虫，巴贝西虫，球孢子菌，隐球菌，组织胞浆菌，G 试验，GM 试验。
皮肤活检：轻度乳头层水肿，密集弥漫性间质性皮炎，以中性粒细胞浸润为主（图 3）。未见皮肤白血病表现。革兰氏染色，PAS 染色，抗酸染色均未发现病原体。细菌和真菌培养阴性。标本送分枝杆菌培养。
图 3. 皮肤活检：HE 染色示轻度的乳头水肿，以中性粒细胞浸润为主的间质性皮肤病，符合急性中性粒细胞皮炎
诊断考虑 Sweet 综合征，予系统性糖皮质激素治疗。12 小时后患者体温恢复正常。出院后予强的松 80 mg qd 维持治疗，停用抗微生物药物。2 天后患者再次发热，由于 Sweet 综合征需治疗数周后起效，故继续强的松治疗，门诊随访。
2. 第二次入院
首次住院后三周，患者因发热（最高 40.6℃），皮疹恶化，干咳，盗汗至急诊。患者诉近一月内体重减轻 9 KG。体格检查示恶病质，大汗，全身不适。T：39.1℃，全身淋巴结未触及，腹部无内脏肿大，皮肤水泡较前减少，略硬化（图 4）。
查血常规：白细胞：1.19×10^9/L，N%：86%，余较前无变化。
胸部 CT：树芽征基本消失，新发隆突下，气管旁及肺门淋巴结肿大，未见肺实变，毛玻璃影或可疑肺部结节。
复查病原学检查：同前，无阳性发现。
图 4 出院 3 周后患者背部皮疹
考虑到感染性疾病可能，激素逐渐减量后停用，查 PET-CT 示锁骨下及纵隔淋巴结肿大，伴隆突下区域代谢增高（图 5）。予支气管肺泡灌洗术，纵膈镜检查，纵隔淋巴结活检。灌洗液细菌、真菌、抗酸杆菌检查阴性。
图 5 PET/CT 示纵隔淋巴结肿大
淋巴结活检示坏死组织内含成串丝状微生物， 抗酸染色阳性（图 6）， PCR 示结核分枝杆菌群 DNA。
图 6 隆突下淋巴结见大量抗酸杆菌（紫色）
予异烟肼，利福喷丁，乙胺丁醇，吡嗪酰胺四联抗痨。体温迅速下降，病情好转后出院。数周后，血培养及痰培养回报示敏感结核分枝杆菌，皮肤活检培养未发现分枝杆菌。
3. 第三次入院
出院后三周，患者因低血压，房颤伴心室率增快，发热再次住院。生命体征：T：38.2℃，R：170bpm，BP：85/55 mmHg。住院后予广谱抗菌药物，病情稳定。再次复查病原学检查，无阳性发现；促肾上腺皮质激素兴奋试验正常。
重复胸部 CT 示淋巴结较前更为肿大。患者应用抗菌药物后病情无改善，诊断考虑免疫重建炎症反应综合征，予口服糖皮质激素治疗数日，治疗后病情快速好转，出院后强的松逐渐减量，继续抗痨治疗，无需进一步治疗毛细胞白血病。
病例点评
Sweet 综合征是一种急性病变，表现为发热伴嗜中性粒细胞皮肤病。其可能的诱因包括药物、感染、炎性肠病、妊娠、肿瘤及其他疾病。本病的特征性改变包括痛性炎性结节、丘疹及斑块，常伴有周身不适感、关节痛、肌痛、头痛。真皮水肿可能会导致皮疹的假性水泡样改变，正如本例中病人的皮疹。
Sweet 综合征的发病机制尚未明确，可能与超敏反应有关，为机体在感染、肿瘤等疾病的刺激下，大量释放包括 G-CSF（粒细胞集落刺激因子）在内的细胞因子，导致嗜中性粒细胞激活并向皮肤内异常迁移所致。
1. Sweet 综合征
主要诊断标准为：
（1）突发痛性或压痛阳性的皮肤红斑或结节。
（2）组织病理学证实存在真皮致密的嗜中性粒细胞浸润并不伴有白细胞破碎性血管炎。
次要诊断标准包括：
（1）周身不适感伴发热超过 38℃。
（2）存在相关诱因，包括：肿瘤，炎性疾病，妊娠，接种疫苗，非特异性感染。
（3）对系统性糖皮质激素治疗或二线药物（氨苯砜，秋水仙素，碘化钾）治疗敏感。
（4）血沉＞20 mm/h、CRP 及白细胞计数升高（白细胞计数大于 8×10^9/L）、外周血涂片中性粒细胞比例＞70%。
诊断：同时满足两条主要标准及至少两条次要标准
本例病人同时满足了两条主要标准及三条次要标准，因此一开始诊断为 Sweet 综合征。
尽管 Sweet 综合征常与血液系统肿瘤相关，但鲜有与毛细胞白血病有关的 Sweet 综合征报道。因此，应当注意考虑可能导致患者目前情况的其他疾病。尽管彻底细致的病原体血清学检查没有阳性发现，但对于一个免疫功能不全的患者而言，感染性疾病仍然是要优先考虑的诊断。
本例患者具备多条导致免疫抑制及感染的高危因素：① 基础的肿瘤性疾病；② 使用克拉屈滨耗竭 T 细胞；③ 应用糖皮质激素；④ 应用利妥昔单抗耗竭 B 细胞。尽管 PET/CT 并非发热待查病人首选检查，但对于复杂病例仍应考虑进行 PET/CT。每个患者都应该进行病原学检查，如皮肤活检及培养，以排除细菌、真菌或其他感染性因素。
除此以外，该病人还进行了 PPD 试验及 T-SPOT 试验，结果都是阴性。尽管这两项检查对于诊断结核感染非常有效，但无法区分活动性与潜伏性感染。毛细胞白血病主要引起 B 细胞的紊乱，但 T 细胞功能也会受到影响。
PPD 试验及 T-SPOT 试验都依赖于 T 细胞功能的存在，因此本例病人对这些检测的反应都不充分，从而难以得到阳性结果。患者 T 细胞功能不全及糖皮质激素的应用或可解释淋巴结活检中出现的超高细菌负荷。由于缺乏细胞免疫反应，患者也同时缺乏典型的结核性肉芽肿表现。
曾有文献报道了毛细胞白血病的播散性分歧杆菌感染，但更常见的病原体是堪萨斯分枝杆菌 (M. kansasii.)。毛细胞白血病患者中，结核分枝杆菌的感染较为罕见。毛细胞白血病患者更易感染分枝杆菌及其他胞内病原体的机制可能是γ干扰素的缺乏。在本例患者中，这种缺乏也可以解释患者为何未出现典型肉芽肿，因为巨噬细胞缺少了关键的激活信号。
恰当的抗痨治疗使患者的病情得以改善，但 3 周之后，患者又因发热及恶化的淋巴结肿大而就诊。这是一种典型的结核相关免疫重建炎症综合征（IRIS）。IRIS 更常见于 HIV 患者开始进行抗病毒治疗时，也可见于结核患者开始治疗时。
IRIS 发生有两种机制：出现机会性感染或是虽然对已知感染进行了恰当的药物治疗，但由于细胞因子的释放使病情仍进一步恶化。在本例患者中，开始抗痨治疗后，机体对于结核蛋白的免疫反应的重建可能是 IRIS 发生的原因。
对于免疫缺陷患者，当临床表现可能与感染有关时，即使全面的病原学检查是阴性的，临床医生也应该持续保持对于感染的警惕性。该患者就诊之初，发热及皮疹的原因不明确，因此推定可能是与毛细胞白血病引起的 Sweet 综合征有关。但经过激素治疗后，发热及皮疹持续恶化，这使得我们进行了更充分的检查，包括淋巴结活检，最终揭示了播散性结核分枝杆菌感染。
原文：Bram JG, Richard MS, Joseph FM et al.A Man with Fever, Cough, and Rash.N Engl J Med 2015;373:74-80.
作者：大白猫的小白鼠
编辑：蛋蛋
审阅：华山医院感染科 邵凌云 副教授
本文经复旦大学附属华山医院感染科官方微信「华山感染」授权转载，未经作者同意禁止转载