不可忽视二元论存在：咳嗽 咳痰 痰中带血1个多月1例
病史简介
患者，男，75 岁。
患者 2012 年 10 月 17 日无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰中带血，偶有咯血，一次量可达 20 mL，无其它伴随症状。肺 CT 示：两肺支气管病变伴感染。肺功能：重度阻塞性通气障碍，CO2 弥散功能中度减低，支气管舒张试验阳性。支气管镜检查：左上叶支气管上支开口新生物堵塞，肺泡灌洗液涂片未见肿瘤细胞，气管镜刷片找到少量支气管上皮和腺体及局部坏死组织。蜡块病理切片示：大量坏死组织中见少量支气管上皮和腺体，局部坏死组织中见霉菌菌丝（箭头处）。
图1. 蜡块病理切片示：大量坏死组织中见少量支气管上皮和腺体，局部坏死组织中见霉菌菌丝（箭头处）。
复查肺 CT 示：左肺上叶支气管管壁增厚伴闭塞，警惕恶性病变可能，左肺上叶阻塞性炎症，两肺散在泡性气肿，右肺下叶两小结节，炎症可能。左肺门多发轻度肿大淋巴结。再行支气管镜：左上叶支气管开口处见新生物，表面见白色坏死物覆盖，病理见霉菌菌丝，未见肿瘤细胞。
2012 年 11 月 12 日我院查 TB.T-SPOT（＋）（抗原 A 4 点，抗原 B 20 点），乳胶凝集试验（-），G 试验（-），肿瘤标记物均在正常范围，自身抗体（-），痰细菌、真菌、结核涂片及培养（-）。考虑为肺部曲霉菌病，伏立康唑静脉抗真菌治疗 2 周，咳嗽、咯血明显好转，改口服伏立康唑后出院。
自诉出院后出现轻度视物模糊及视力下降、畏光、流泪等，1 个月后再次诉痰中带血丝，为暗红色，故再次收住入院。
患者吸烟史 50 余年，每日 1~2 包。
入院查体无殊。
诊疗经过
咳嗽、咳痰、咯血病因是什么？有何高危因素？
患者咳嗽、咳痰，痰中带血 1 月余，无明显发热，支气管镜检查：左上叶支气管上支开口新生物堵塞，病理见局部坏死组织，常见的病因应考虑：结核、真菌和肿瘤。纤维支气管镜病理会诊后见霉菌菌丝，诊断为肺曲霉菌病。根据该患者的 CT 和纤维支气管镜结果，应诊断为侵袭性肺曲霉菌病。肺曲霉菌病常感染侵袭肺血管组织，导致咯血。
肺曲霉菌病常见于免疫低下人群，该患者有长期吸烟史，CT 示阻塞性炎症，应警惕肺癌可能。患者 2 次行纤维支气管镜未见肿瘤，抗真菌治疗后咳嗽、咯血明显好转，肺曲霉菌治疗有效，进一步随访是否有潜在的免疫低下。
入院后辅助检查：血常规白细胞 3.51×109/L↓，红细胞 3.93×1012/L↓，血红蛋白 128 g/L，中性细胞 52.4%，淋巴细胞 32.5%，血小板 114×109/L。肝肾功能、电解质、心肌酶谱、肿瘤标志物基本正常。2012年12月27日 胸部 CT：两肺纹理增多，左上肺可见斑片影，右下肺见小结节影，符合肺曲霉菌病。
图2. 2012年12月27日 胸部 CT：两肺纹理增多，左上肺可见斑片影，右下肺见小结节影，符合肺曲霉菌病。
图3. 纤支镜（2012 年 12 月 27 日）：左肺上叶开口处见菜花样新生物，活检病理报告：鳞状上皮细胞癌。
病例点评
在临床诊疗过程中，我们往往倾向于用一元论对患者病情进行解释，然而有时仍不可忽视二元论的存在。该患者为肺部占位性病变，早期证据仅显示曲霉感染，而肺曲霉病常见于免疫低下人群，经多次支气管镜病理检查最终找到肿瘤依据，确诊为左肺上叶鳞状上皮细胞癌伴肺曲霉菌病。两种疾病同时存在于同一患者的同一病灶。
曲霉感染同时合并肺癌的病例报道相对较少，尤其是如该患者感染与肿瘤发生在同一病灶中更为少见。有文献报道，在 35 例肺癌伴有（coexisting）肺曲霉菌病的患者中，平均年龄 64 岁，均为男性，多数为鳞癌，其次为腺癌，多发生于肺上叶，影像学空洞表现为主，多有曲霉肉芽肿改变，侵袭性感染居多，少数为定植。
部分病人可在肿瘤基础上，由于肿瘤内部坏死，局部免疫反应减弱及气道清除能力降低而导致真菌生长、侵袭。亦有部分病人因长期结核感染、曲霉感染或肺栓塞等形成肺部瘢痕及空洞，在此基础上，在瘢痕周围可发生肿瘤浸润，同时若有曲霉侵入，可在空洞内形成曲霉球。
虽然黄曲霉毒素的致癌性已在动物模型中有描述，且霉菌可能引起明显的鳞状上皮化生，但黄曲霉和人类肺癌的发生发展是否存在很强的相关性目前尚无明确证据。故曲霉感染与肺癌并存可能是巧合或继发于共同的危险因素。
侵袭性肺曲霉菌病初次诊断时误诊率较高，侵袭性曲霉病的诊断按确定程度分为：确诊 (proven)、拟诊 (probable) 和疑似 (possible）。
最常见病原真菌为烟曲霉，其次为黄曲霉、黑曲霉和士曲霉，土曲霉通常对两性霉素 B 呈现耐药。因此，美国感染病学会曲霉菌病治疗指南推荐伏立康唑是治疗侵袭性肺曲霉菌病的首选药物，备选方案为两性霉素 B、棘白菌素类药物、泊沙康唑和伊曲康唑。
咯血是侵袭性肺曲霉病的严重并发症，外科切除为清除病灶的唯一方法。外科治疗的适应证为病灶邻近大血管或心包、单个病灶引起的咯血、病灶侵蚀胸壁。强化化疗或骨髓干细胞移植前切除肺部病灶为相对适应证。
侵袭性肺曲霉病如不进行适当治疗，几乎均发展为预后极差的致死性肺炎，在粒缺患者特征性表现为出血性梗死或进行性坏死性肺炎。而且，如无适当治疗尚可播散至中枢神经系统或直接侵犯胸腔内组织，包括心脏和大血管。
参考文献：
[1] Nilsson JR,Restrepo CS, Jagirdar J. Two cases of endobronchial carcinoid masked by superimposed aspergillosis: a review of the literature of primary lung cancers associated with Aspergillus. Ann Diagn Pathol, 2013, 17(1):131-136.
[2] Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2008, 46(3):327-360.
作者：朱丽平 郑建铭
编辑：Susie Wang
编选自《翁心华-疑难感染病和发热病例精选与临床思维 2014》
本文经复旦大学附属华山医院感染科官方微信「华山感染」授权转载，未经作者同意禁止转载