罕见混合性中枢神经系统感染：一位临床医生之殇
病史简介
患者，男，31 岁，某省胸科医院临床医生。
患者于 2013 年 1 月出现低热、盗汗，体温常于午后升高，不伴有头痛、恶心、呕吐，未予系统诊治。3.17 自测体温 38度，并出现头痛、恶心、非喷射性呕吐，无畏寒、寒战等症状，多于午后发热，体温反复波动于 37.5-38.5 oC，头痛逐渐加重。
于某省胸科医院行脑脊液检查示：压力 230 mmH2O，白细胞 995*106/L，多核 36.2%，蛋白 1.1 g/L，糖 1.8 mmol/L，氯 121 mmol/L，脑脊液隐球菌涂片阴性，ADA 正常范围内，血 T-SPOT 阳性（B 孔 122），拟诊为「结核性脑膜炎」，予异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+莫西沙星+阿米卡星+PAS 抗结核及降颅压等对症治疗。
患者症状及脑脊液检测均无明显改善，4.2 头颅 MRI 示「脑实质内多发异常信号，脑膜多发异常强化」，仍诊为「结核性脑膜炎」，继续上述抗痨方案，并加用地塞米松 5 mg-10 mg qd 减轻炎性反应。两周后患者仍有头痛和发热，最高体温 39 oC，复查脑脊液细胞数无明显改变，以多核为主，蛋白 1.4 g/L，糖 0.6 mmol/L，在原有七联抗痨方案基础上，先后加用头孢曲松、氟康唑治疗。
4.20 患者出现烦躁、意识模糊，4.21 留置腰大池引流，并以予丙硫异烟胺替换乙胺丁醇继续 7 联抗痨方案基础上，加用利奈唑胺 600 mg bid，患者意识逐渐转清。4.28 拔除腰大池引流管，后因患者头痛加重于 4.29 再次置入腰大池引流管。期间多次复查脑脊液白细胞波动于 110~1718×106/L，以多核为主，蛋白 1.5~1.6 g/L，糖 1.0~1.8 mmol/L，其中两次留取脑脊液培养提示曲霉生长，曾短期使用两性霉素 B 治疗 1 周。5.7 转至我院治疗。
该患者作为胸科医院一线临床医生，有结核接触史。2010 年患淋巴结核（淋巴结病理证实），行抗痨（HREZ）治疗 2 月，自觉好转后停药；2012 年 5 月因患「肺结核并咯血」住院治疗，出院后继续 HREZ 方案抗痨治疗 9 个月后停药。其余无殊。
诊疗经过
1. 诊断结核性脑膜炎对吗？为何抗结核治疗疗效差？
本患者有结核接触史，既往曾患淋巴结结核、肺结核，此次发热头痛起病，查体有颈抵抗，多次行腰穿脑脊液检查，颅压增高，脑脊液细胞数增多，糖及氯化物均低，蛋白含量高，T-SPOT 阳性，在临床上符合结核性脑膜炎的常见表现。考虑患者平日工作中频繁接触结核病人，且自身曾有两次结核感染史，而抗痨治疗并不规范，要想到本次疾病是否有耐药结核菌感染的可能？
患者在外省结核病专科医院，经过系统 7 联抗结核方案治疗 6 周，临床症状及脑脊液检查仍无改善，尚需考虑有无其他混杂因素，是否存在其他病原体导致的多重感染？
表 患者入院后的诊疗情况及脑脊液观察结果（褐色为腰大池引流数据，蓝色为脑室外引流数据）
脑脊液培养反复丝状真菌生长，经扩增 ITS 基因检测鉴定为粗球孢子菌，所培养的真菌为粗球孢子菌（更多关于粗球孢子菌，见拓展「没听过粗球孢子菌？你 OUT 了！」）
该患者初入我院时查 CD4+T 细胞绝对计数为 216/mm3，当时床边胸片仅报两肺纹理增多（下图左）。肺部 CT 提示：左下肺胸膜下小结节，双侧少量胸腔积液。至 5 月 17 日，CD4+T 细胞绝对数仅为 51/mm3，6.7 复查胸片，发现两肺纹理增多，双肺可见粟粒结节影（下图右）。
图 肺部CT
2. 如何考虑该患者双肺泛发型粟粒样结节影？
该患者肺部影像学改变有 2 种可能性。
一种可能是粟粒性肺结核，它在 CD4 细胞计数越低的患者中更易出现。粟粒性肺结核的影像学表现特点为：发病初期，X 线胸片不易显示。2 周左右胸片上可见纹理增多、增强，形成网状阴影，当病变侵入肺泡腔，则表现为肺野透光度降低，呈磨玻璃状，肺纹理模糊不清。
发病 6 周后胸片上可见双肺弥漫分布的 1～3 mm 大小微结节。结合上述粟粒性肺结节影的影像学表现特点，不难想到患者是否开始就有血行播散性肺结核，只是影像学尚未表现出来，因为血行播散导致中枢感染，又因为细胞免疫低下，从而合并真菌、细菌混合感染。
另一种可能是播散性球孢子菌病的肺部表现，患者 CD4+T 细胞绝对数仅为 51/mm3，属免疫力极度低下患者，且为亚裔人群，均为播散性疾病的高危因素，播散性疾病暴发型患者常表现为发热、盗汗、消瘦、肺部泛发型粟粒样改变，有时与粟粒性肺结核确实难以鉴别。
患者结局
虽经积极抗感染、抗真菌、抗痨治疗，终因严重混合性中枢神经系统感染、粟粒性肺结核、T 细胞免疫功能缺陷，治疗无效死亡。
作者：李宁 陈澍 张文宏
编辑： Lynne Ruan
审校：华山感染 李宁副主任医师
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