Neurology病例丨无菌性脑膜炎的鉴别诊断
写在前面
无菌性脑膜炎（aseptic meningitis，AM）是临床常见的脑脊液（CSF）细菌培养阴性的脑膜炎，它主要包括病毒性脑膜炎，也包括未明确的细菌和其他病原体感染以及非感染性病因导致的脑膜炎，无菌性脑膜炎的鉴别诊断是感染科医生的必备技能之一。你都掌握了吗？
临床推理
1.病例1
患者，男性，33 岁，既往体健，因「意识状态改变伴癫痫发作 3 天」于 2011 年 11 月入外院急诊。
4 天前，患者的孩子们出现发热和全身疼痛，后自发缓解。3 天前，患者出现了相似症状，自行服用对乙酰氨基酚和布洛芬。入院当天早上，患者出现定向力障碍，对答不切题。医护人员到场时，目睹患者发生了一次全面强直-阵挛发作。入急诊后，再发癫痫大发作一次。为保护气道，给予患者气管插管。
头颅 CT、MRI 平扫+增强、脑血管 MRA 未见异常。脑脊液分析示白细胞 7×10^6/L，淋巴细胞 62%，红细胞 41×10^6/L，葡萄糖 3.8 mmol/L，蛋白 830 mg/L。脑脊液革兰氏染色和细菌培养均为阴性。脑电图示非特异性弥漫性慢波及镇静后改变，无痫样放电。HSV PCR 法检测阴性。故经验性予头孢曲松、万古霉素及阿昔洛韦抗感染治疗。患者在 3 天内拔管并逐渐恢复正常，于第四天出院。出院后予苯妥英钠持治疗。
问题：根据患者的临床表现及脑脊液结果，如何进行鉴别诊断？进一步还可以做什么脑脊液和血清学检查？
2. 病例2
患者的临床表现及脑脊液检验结果提示无菌性脑膜炎或脑炎。尽管癫痫发作及精神状态改变提示了脑炎，但是脑膜炎也可出现类似表现。因此该患者可诊断为无菌性脑膜脑炎，且脑脊液细胞以淋巴细胞增多为主。
病因鉴别包括病毒感染、不典型细菌感染、其他病原体感染、自身免疫疾病、副瘤综合症、肿瘤、药物或毒物、解剖结构异常（表 1）。治疗过的细菌性脑膜炎也可以表现为脑脊液淋巴细胞增多。
患者仅用头孢曲松、万古霉素及阿昔洛韦治疗四天后即恢复正常，这排除了肿瘤性、真菌性或非典型病原体感染的可能；影像学检查结果正常也可以排除解剖结构异常。一些药物也可引起无菌性脑膜炎。
曾有文献报道过一例罕见的一过性头痛及局灶神经功能缺损伴脑脊液淋巴细胞增多的病例。然而该患者并无头痛。患者的免疫功能正常，否认药瘾及酗酒史。如无进一步检查，其临床表现和脑脊液结果更提示病毒感染。
中枢神经系统病毒感染导致的无菌性脑膜炎在影像学上未必有明显的异常。通常整个病程持续 1-2 周，并随病原体的不同而有所变化。病毒性脑膜炎的病原体常不能确定。
约 36% 的临床怀疑为病毒性脑膜炎或脑炎的患者病原体 PCR 检测阳性。常见的脑膜炎病毒包括肠病毒、HSV-2，VZV，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）；而 HSV-1 及虫媒病毒更容易引起脑炎。HSV-1 更易引起颞叶及下额叶的影像学改变；由于其发病率较高，在疑似病例中有必要经验性地应用阿昔洛韦。
对于虫媒病毒而言，西尼罗河病毒（WNV）是北美地区最常见的流行性脑膜脑炎病原体。WNV 的神经系统感染表现多种多样，包括脑膜炎、脑炎、急性迟缓性麻痹。肠病毒和虫媒病毒感染更容易在温暖的季节发生。
该患者的脑脊液检查示下列病原体阴性：HSV-1，HSV-2，VZV，CMV，EBV，流感病毒，肠病毒，虫媒病毒（包括 WNV），LCMV，麻疹病毒，流行性腮腺炎病毒。血清 HIV 及快速血浆反应素试验（RPR）阴性。进一步的病毒血清学检测未发现任何病毒的 IgM 阳性，或血清 IgG 滴度的改变（急性期检测及发病三周后复测）。
外院最终予以「非特异性病毒性脑炎」的诊断。
患者出院后，于同年 3 月被诊断为流感，并接受了奥司他韦治疗。患者并未出现任何神经系统症状，流感样症状也在 1 周内消失。截止至 2012 年 11 月，患者的苯妥英用量也遵医嘱减量至 100 mg 每天。
2012 年 12 月，患者的妻子和孩子得了一次明显的病毒性胃肠炎。数天后，患者本人也开始出现发热、恶心、呕吐、乏力，并自行服用布洛芬。第二天患者出现定向力障碍并且对答不切题。其妻子表示症状较前次极为相似。住院后，患者又出现了一次全身性强直-阵挛发作，后予气管插管和与 2011 年相同的经验性抗微生物治疗。
本次患者的脑部 CT、MRI 平扫+增强仍全部正常；脑脊液检查示白细胞 35×10^6/L，淋巴细胞 76%，无红细胞，葡萄糖 4.2 mmol/L，蛋白 1050 mg/L.；脑电图无特殊改变。脑脊液的革兰氏染色、普通培养、HSV PCR、莱姆病抗体、性病实验室检查全部阴性。其他脑脊液和血清病毒检测结果同前。血清抗核抗体、风湿因子、CRP、补体、免疫球蛋白定量结果全部正常。
患者于 4-5 天后完全恢复。出院时，患者的抗痫治疗由苯妥英切换至左乙拉西坦 750 mg BID。此时患者的出院诊断仍然是病毒性脑炎，病原体未知。
表. 淋巴细胞性无菌性脑膜脑炎的鉴别诊断
问题：目前的可能的鉴别诊断有哪些？哪些病原体最易引起良性复发性淋巴细胞增多性脑膜炎？患者下一步的治疗方案是什么？
3. 病例3
患者在第二次发作 1 月后就诊于神经内科。就诊时患者无症状，神经系统检查正常，共有过 2 次发热相关的淋巴细胞增多性脑膜脑炎，不伴有后遗症。反复发作性无菌性脑膜炎病因包括 Mollaret 脑膜炎，自身免疫性疾病，药物介导的无菌性脑膜炎。
Mollaret 脑膜炎又称良性复发性淋巴细胞性脑膜炎。本病的特点是大于等于 3 次的自限性发作，每次发作的症状包括发热、脑膜刺激征阳性，伴或不伴短暂局灶性神经症状，持续时间约为 2-7 天。最常见的病因是 HSV-2 感染，发病机制可能与病毒反复活化有关。该患者 HSV-1 和 HSV-2 的脑脊液检测均为阴性，血清学检测仅发现 HSV-1 IgG 阳性。
许多自身免疫性疾病，无论是中枢神经系统原发的自身免疫病还是系统性自身免疫病，均可导致反复发作的脑膜脑炎。感染后脑炎常发生于前驱感染后数日至数周，与该患者不同，他在病毒样感染后 1 天内即出现症状。尽管该患者未进行相关抗体检测，但他未经免疫抑制治疗，且病情好转后无复发，可以排除这类疾病的可能。其他系统性自身免疫病或炎性疾病也可以导致脑膜脑炎。同样地，该患者血清学检查、神经系统影像学正常，发病后不经免疫抑制治疗就迅速恢复，可以排除诸如系统性红斑狼疮、神经系结节病等疾病的可能性。
考虑到患者发病 5 天内就可以恢复正常，并且两次发作时患者都服用了布洛芬，因此更倾向于药物性脑膜脑炎的诊断。尽管患者确实在中枢神经系统症状出现前存在病毒感染的症状，但是他的恢复速度远快于平常的病毒性脑膜炎或脑炎。此外，患者的多种病毒检测均为阴性，并且在 2011 年 1 月到 2012 年 12 月期间没有服用非甾体类抗炎药。感染病专家讨论后认为不太可能是感染性疾病。
该患者第二次发作以后严格禁用非甾体类抗炎药，并且考虑到患者的癫痫发作为药物引起，故而停用了左乙拉西坦。停药前，常规 EEG 未见异常。
讨论
常见的易引起药物性无菌性脑膜炎的药物包括：NSAIDs，抗生素，免疫球蛋白，OKT3 抗体。在非甾体抗炎药中，布洛芬比其他药物更容易引起脑膜炎。
服药至脑膜炎症状出现的间隔期长短因人而异。大约有 5%-10% 的患者会出现癫痫发作。有基础自身免疫疾病的患者更易出现 NSAIDs 导致的脑膜炎，其中以 SLE 最为常见，此外还有干燥综合症、类风湿性关节炎以及未分化的/混合性的结缔组织病。这可能是由于在这些病人中，NSAIDs 药物的应用非常普遍，或者这类病人具有容易发生脑膜炎的倾向。
一些文献还推荐在发生 NSAIDs 脑膜炎的健康人中进行自身免疫病的筛查。NSAIDs 导致脑膜炎的机制还不十分清楚，可能是与针对中枢神经系统的超敏反应有关，因为反复发生 NSAIDs 暴露会加重症状，并且大约 20-25% 的患者会出现变态反应，如颜面部水肿，结膜炎和皮疹；也可能是因为 III 型或 IV 型超敏反应，因为在相关病例中发现鞘内 IgG 合成以及免疫复合物形成的增加。
然而，其他研究发现 NSAIDs 引起脑膜炎的机制还可能与其对脑膜的直接毒性作用以及固有免疫系统的激活有关。大约 75% 的 NSAIDs 脑膜炎患者的脑脊液表现为中性粒细胞增多为主，剩下的 25% 患者则表现为淋巴细胞增多为主。NSAIDs 脑膜炎患者的脑脊液蛋白含量平均为 1240 mg/L，再次暴露会增加脑脊液蛋白的含量。脑部影像学表现常常是正常的。如果确定并停用致病药物，患者通常预后良好。
在诊断药物性脑膜炎时，排除中枢神经系统感染，尤其是病毒感染，常常是非常困难的。常见的 2 大类致病药物（NSAIDs 和抗生素）常用于发热或疑似感染的患者中。诊断的关键在于药物性脑膜炎好转迅速，通常在 5 天内恢复，而病毒性脑膜炎则常需 1-2 周。此外，前者的脑脊液培养及病毒 PCR 检测也是阴性的。
药物激发试验是经典的药物不良反应确诊试验，在一项病例报道中，50 mg 的布洛芬即可引起脑膜炎症状，并且症状可在停药后 24 小时内消失。然而，在有严重反应的患者中进行药物激发试验是有争议的，不作为常规推荐。对于 NSAIDs 而言尤其如此，因为 NSAIDs 不同于抗生素，一般不是治疗中必须使用的药物。
编辑自 Anik JA and Steven LL; A 35-year-old man with 2 episodes of meningoencephalitis associated with flu-like illnesses.Neurology.2015;84(9):e60-4
译者：大白猫的小白鼠
编辑：蛋蛋
审稿：虞胜镭
专家审阅：金嘉琳
本文经复旦大学附属华山医院感染科微信订阅号「华山感染」授权转载，未经作者同意禁止转载
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