NEJM 病例：奇怪的慢性咳嗽 1 例
病例简史：
第一次就诊
患者，63 岁，白人男性。因咳嗽 2 年就诊，既往无吸烟史。
患者两年前曾去过南美旅游，并有过一次上呼吸道感染。此后患者出现干咳，夜间加重。家庭医生予以抗生素治疗后无改善，改用沙美特罗联合氟替卡松雾化吸入后，症状稍有好转。
患者既往有 5 年的间歇性关节肌肉痛、2 年盗汗史（就诊时已完全缓解）。关节痛主要累及颈、肩、腕、手、髋和踝，每次发作持续约 2 周，之后可完全缓解。最初 2 年，患者就诊于风湿科，查抗核抗体（类风湿因子、可提取的核抗原、抗环瓜氨酸肽抗体）、HLA-B27 阴性；PPD 试验阴性，肺影像学检查及腹部 B 超无阳性发现。患者还有双下肢凹陷性水肿史 2 年（考虑静脉淤血），并因此使用加压弹力袜。患者无吸烟史，仅有极少量饮酒；无宠物饲养；平素按需使用雾化吸入剂以及布洛芬。
辅助检查：肺功能测试：结果无殊，流速-容量曲线正常；支气管激发试验阴性，乙酰甲胆碱最大吸入剂量 16 mg/mL 时 FEV1 下降 9%，占预计值 89%。胸部 CT 示轻度支气管扩张，无其他异常。
患者拒绝行食管 PH 监测，但是同意接受 PPI 治疗。
三年后的第二次就诊
此后的两年半里，患者并未进行随访，因此他的咳嗽情况不得而知。两年半后，患者出现了新的症状：肠道胀气、饱胀感和少量腹泻，当时患者未予重视。此后腹泻在 6 周内逐渐减轻，胀气则在数月内逐渐缓解。患者认为这是因为他增加了膳食纤维的摄入。消化道症状出现两个月后，患者突发严重腿疼至难以行走。数日后疼痛有所缓解，但是仍有肌肉关节痛并伴有间歇性咳嗽，服用 PPI 后，症状无缓解。
腿疼发作一个月后，患者又出现了严重的头痛。头疼持续了两天，并且出现一过性的双目失明。患者因此于急诊就诊，查 CRP：44.7 mg/L（正常值<3 mg/L），血沉：69 mm/H（正常值<25 mm/h），血红蛋白 135 g/L，白细胞计数 8.7×109 L，N%：84%，L%：10.3%，血电解质和肌酐正常，头颅 CT 正常。故初步诊断为颞动脉炎及风湿性多肌痛。患者开始服用泼尼松 60 mg qd 治疗并转诊至风湿科。
2 天后患者头痛缓解，未再出现失明。数周后颞动脉活检报告示未见血管炎表现。考虑到患者神经系统症状在服用泼尼松后迅速缓解，患者继续服用泼尼松并随访了数月。患者表示他的慢性肌肉关节痛有了显著的缓解，咳嗽和长时间站立后的下肢水肿也有了轻微缓解。但是当泼尼松逐渐减量至 10 mg qd 时，患者的咳嗽和关节痛加重，而神经系统症状没有复发，患者再次至呼吸科就诊。
意外的发现
患者就诊于呼吸科，查胸腹部 CT 提示轻度间质性肺水肿和轻度双侧胸膜渗出，肺主动脉直径扩张至 30.9 mm，少量心包积液；腹部数个肿大淋巴结，考虑淋巴瘤可能大，近端空肠局灶扩张不良，肠壁增厚（图 1）。查体未触及浅表淋巴结肿大。因高度怀疑淋巴瘤，建议行剖腹探查及淋巴结切除活检术。
图 1 患者 CT 冠状位重建，示肠系膜边缘淋巴结肿大
活检结果提示革兰阳性杆菌，考虑 Whipple 病可能性大（图 2）。直接 16s 基因测序鉴定出了 Tropheryma whipplei 的 DNA。淋巴结活检示肉芽肿性炎症伴大量泡沫细胞，PAS 染色阳性，形态学特点符合 T. whipplei。患者血培养阴性。
图 2 活检结果：A（低倍镜，伊红苏木精（HE）染色）示腹腔淋巴结显著异常，正常结构消失，代之以大量巨噬细胞（部分泡沫细胞化），偶见巨细胞；B（高倍镜，HE 染色）示泡沫细胞伴嗜酸粒细胞；C（高倍镜，过碘酸希夫（PAS）染色）；D（高倍镜，WS 法银染色）示大量胞内微生物，其形态学符合 Tropheryma whipplei
请感染科会诊后建议患者使用静脉头孢曲松 2 周，续以口服 TMP-SMZ 片（160 mg TMP + 800 mg SMZ）bid，泼尼松逐渐减量后停用。随访两周后，患者新发心脏收缩期杂音。心超提示二叶式主动脉瓣左室面有一活动性赘生物（长 7 mm，宽 6 mm）、轻度主动脉狭窄以及中度主动脉瓣关闭不全，收缩期肺动脉压不能测量（图 3）。患者此时没有发热、心脏病症状或是感染性心内膜炎的栓塞症状。患者三次血培养阴性。
图 3 经食管心超示主动脉瓣无冠窦有一活动性赘生物。
请心内科会诊，考虑赘生物为 Whipple 病的并发症可能性大，建议抗菌药物治疗并随访。开始抗菌药物治疗两周后，患者的咳嗽、水肿、肌肉关节痛以及疲乏感完全缓解。多次心超提示赘生物在开始治疗后六个月时治愈，并遗留有瓣膜返流（图 4）。
图 4 开始治疗后 6 个月，经食管心超示主动脉瓣无冠窦的活动性赘生物已消失
病例点评
成人咳嗽持续超过 8 周称为慢性咳嗽，这是临床上常见的症状，其常见的病因是支气管扩张、胃食管反流综合征（GERS）、嗜酸粒细胞性支气管炎以及上呼吸道咳嗽综合征（UACS，又称鼻后滴漏综合征，PNDS）。
UACS/PNDS
定义：UACS 是鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉等部位，直接或间接刺激咳嗽感受器，导致以咳嗽为主要表现的综合征。除了鼻部疾病，UACS 还常与咽喉部的疾病有关。由于目前无法明确该种咳嗽是由鼻后滴流还是由炎症刺激引起，2006 年美国咳嗽诊治指南建议用上呼吸道咳嗽综合征代替鼻后滴流综合征。
UACS 的症状除咳嗽、咳痰外，还可有鼻塞、鼻腔分泌物增多、频繁清嗓、咽后粘液附着、鼻后滴流感；此外还有变应性鼻炎、鼻-鼻窦炎、咽炎、喉炎等原发疾病的症状。其诊断涉及鼻、鼻窦、咽、喉等多种基础疾病，难以单纯通过病史及体格检查明确诊断，针对基础疾病治疗能有效缓解咳嗽时方能明确诊断。
对于非吸烟人群，常见的原因则包括了 GERS、哮喘以及 UACS，（编者按：除此以外，长期接触粉尘、服用 ACEI 以及慢性心功能不全也是引起咳嗽的重要原因。）然而这些都不是本例患者的病因。患者除了咳嗽以外的其他症状（水肿、关节肌肉痛、盗汗、腹泻、头痛等）也表明他所患的是一种全身性的疾病。在本例患者中，Whipple 病才是真正的病因。
Whipple 病
Whipple 病是一种罕见的累及多器官的慢性感染病。其病原体为 T. whipplei，是一种普遍存在的环境微生物。通常认为它通过粪-口传播。这种病原体是人体中生长最慢的细菌之一，需要约 18 天才能繁殖一代。本病的易感因素包括男性、白人、中年、卫生条件较差、特殊的基因易感性等。
1. Whipple 病有多样的临床表现，主要包括：
（1）经典型：主要累及消化道，非常罕见。核心表现为体重减轻、腹泻或腹痛、关节痛或关节炎，但三者未必同时出现。关节痛常见于前驱期，可先于典型肠道表现数月甚至数年，常表现为血清阴性的、游走性的、累及外周小关节为主的非破坏性关节病，易误诊为关节炎。
（2）肠外局限型：肠外器官受累，如感染性心内膜炎、中枢神经系统（CNS）感染（特异性表现为进行性核上性眼肌麻痹伴眼-咀嚼肌节律性运动或眼-面肌节律性运动，非特异性表现则包括头痛、癫痫、认知障碍、脑膜刺激征、周围神经病等）、眼部感染（葡萄膜炎）、肺部或胸膜感染（肺部渗出或胸膜渗出）、淋巴结肿大等。肠外器官累及既可单独发生也可与经典型 Whipple 病一同发生。超过半数的 Whipple 病患者脑脊液中可查出 T. whipplei，但绝大部分没有 CNS 受累症状；神经系统损伤常为不完全可逆，并且提示预后不良。
（3）急性自限型：多见于儿童，主要包括急性胃肠炎、急性呼吸道感染，表现为急性自限性的咳嗽、腹泻、低热。
（4）无症状携带者：一旦因为其他原因造成免疫功能下降（如使用激素、TNF 抑制剂），则可发展为前述任一类型。
尽管咳嗽在许多 Whipple 病患者中都可以见到，但是 Whipple 病却是慢性咳嗽的罕见原因。咳嗽是本病例的核心症状。在一个小样本研究中，有呼吸系统症状的 Whipple 病患者常见的症状包括气短、干咳，影像学表现则有肺间质性病变、胸膜渗出以及纵隔淋巴结肿大。
2. Whipple 病的诊断
本例中病人是在淋巴结活检后偶然间发现 T. whipplei 而诊断出 Whipple 病的，其他可用于诊断的方法还有胃镜活检和免疫组化染色。
活检镜下肉眼表可见浅黄色的十二指肠粘膜以及淋巴管扩张，镜下可见肠粘膜固有层内含大量吞噬有 PAS 染色阳性杆菌的泡沫细胞；由于分枝杆菌也可为 PAS 染色阳性，故可行抗酸染色以资鉴别。PAS 染色阳性的吞噬细胞可于细菌完全清除后持续存在数年，其存在不代表治疗失败。国外尚有 T. whipplei 特异性抗体供免疫组化染色，其阳性早于 PAS 阳性泡沫细胞的出现，且可用于疗效判断。除消化道活检外，大部分患者的粪便、唾液以及有肺部受累者的支气管肺泡灌洗液中也可检出 T. whipplei。
CR 法检测 16S 核糖体 RNA 基因具有很高的特异性和敏感性，但是这不能用于单独诊断 Whipple 病。对于局限型 whipple 病不伴有消化道累及者，受累器官样本的活检以及 PCR 检测是唯一的确诊方法，此时胃镜活检及粪便、唾液检验难有阳性发现。培养对本病的诊断没有很大的帮助，因为 T. whipplei 生长很慢并且需要特殊的培养技术。血清学检测不具有特异性。
3. Whipple 病的治疗
目前关于 Whipple 病治疗的随机队列研究尚未得出结论，主要是通过病例研究来指导治疗。一线治疗方案为头孢曲松 2 g qd 共 2 周，继以 1 年的复方新诺明 960 mg bid，其治愈率高于单用四环素类药物，尤其是累及中枢神经系统时更是如此。对于磺胺类药物过敏的患者或是坚持单纯口服药物治疗的患者，多西环素加羟氯喹可能是头孢曲松加磺胺类药物的替代方案。值得注意的是，近年来一些体外药敏试验已经报道了磺胺耐药菌的出现，其耐药性具有地域差异。单纯抗菌药物治疗对于 Whipple 病相关的心内膜炎往往是有效的。
Whipple 病另一个著名之处在于它常常「伪装」成其他炎性疾病（比如结节病），因此许多患者往往会接受糖皮质激素治疗。尽管有些文献报道了应用糖皮质激素后，相关症状缓解，但更多的文献则报道了应用激素后的症状恶化。治疗前应用免疫抑制剂除恶化症状、缩短前驱期外，还是治疗后免疫重建反应综合征发生的危险因素。鉴于 T. whipplei 感染者（包括带菌者）的常见性，国外有学者建议在应用免疫抑制剂以前常规筛查 Whipple 病。
这个病例展示了识别 Whipple 病的困难之处，它的罕见性以及临床表现的非特异性往往导致了诊断的滞后（部分病例在症状出现 2～6 年后才被诊断）。因此，对于不明原因的关节痛、有消化道或全身性症状的患者，都应该想到慢性 T.whipplei 感染的可能性。
原文：Damaraju D, Steiner T, Wade J, Gin K, FitzGerald JM. CLINICAL PROBLEM-SOLVING. A Surprising Cause of Chronic Cough. N Engl J Med 2015 2015-08-06;373(6):561-6.
参考文献：
1. Marth T. Systematic review: Whipple's disease (Tropheryma whipplei infection) and its unmasking by tumour necrosis factor inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2015 2015-04-01;41(8):709-24.
2. Marth T, Moos V, Muller C, Biagi F, Schneider T. Tropheryma whipplei infection and Whipple's disease. LANCET INFECT DIS 2016 2016-02-05.
翻译及编辑：大白猫的小白鼠
校对：蛋蛋
审阅：虞胜镭
专家审核：金嘉琳
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