结核病与结节病：先有鸡还是先有蛋
概述
1. 结节病的定义
结节病（Sarcoidosis）是一种原因未明的以多器官形成免疫性肉芽肿为主要特点的系统性疾病，通常以肺和淋巴系统受累最为多见。结节病可能是个体在某种基因易感的背景下暴露于一种未知抗原后，产生的过度的肉芽肿性反应。部分患者在最初的几年里，疾病可自然消退，但约 30%～50% 的患者会出现慢性活动性疾病，逐渐进入器官功能障碍和纤维化，从而需要治疗。
2. 历史变迁
结节病最早的临床描述可以追溯到 1869 年。至 19 世纪末，一个名叫 Caeser Boeck 的挪威皮肤科医生描述了一例多发良性的肉瘤样皮损，并第一次提出 Sarkoid 这个词，也是第一次从病理的角度描述了结节病的肉芽肿性改变。随后一系列累及肺部、巩膜、骨、淋巴结、脾和鼻黏膜的相关病例被报道，提示这是个多系统累及的疾病。
1941 年，挪威皮肤病学家 Ansgar Kveim 观察到皮内注射结节样组织的粗提物，数周后，结节病患者会出现上皮样肉芽肿性丘疹，但不会在包括结核病（Tuberculosis, TB）的对照组中出现。因此，该检测方法也被称为 Kviem 检测。但可惜因该法的安全性问题，目前不再用于临床。
3.TB 与结节病
TB 和结节病是可同时累及肺部及其他器官的慢性肉芽肿性疾病。TB 是由结核分枝杆菌（M. tb）感染引起的感染性疾病，组织学特征是干酪样肉芽肿。而结节病是由不明病因导致的免疫性疾病，其特征是非干酪样肉芽肿。由于 TB 与结节病在临床、影像学、病理学上有许多重叠之处，很早人们就开始研究两者之间的联系。下面小编就通过一个病例，带大家一探其间的奥秘吧！
病例报道
患者女性，38 岁，家庭主妇，午后低热伴干咳 1 月余，轻度气促 3 天。患者的呼吸困难起病隐匿，逐渐进展。呼吸困难无昼夜变化，与体位无关。既往无咯血、阵发性夜间呼吸困难以及季节性过敏，也无皮疹、口腔溃疡、光过敏、关节痛、雷诺氏现象、夜间盗汗、腹痛、腹泻等不适。
患者 1 年前曾由于慢性结石性胆囊炎行腹腔镜胆囊切除术。术中发现一枚增大的胆囊淋巴结，送组织病理活检，显示多发性肉芽肿，符合结核改变。后患者接受了 6 个月的抗结核治疗。患者已婚，无滥交、吸毒史，平素月经规则。
入院时，患者血压正常，伴心动及呼吸过速。体型中等，饮食正常。皮肤黏膜苍白，无黄疸、杵状指、发绀、水肿或外周淋巴结病。可闻及双侧肺泡呼吸音，肩胛下及肩胛间区捻发音。其他系统检查正常。
1. 检查
常规检查显示血红蛋白 10 g/dL，白细胞 10.6×109/L，其中中性粒细胞 72%，淋巴细胞 18%，嗜酸性粒细胞 2%，单核细胞 8%，血小板 190×109/L，血沉 62 mm/h。肾功能正常，肝功能检查显示总胆红素 0.9 mg/dL，谷丙转氨酶 127 IU/L，谷草转氨酶 322 IU/L，碱性磷酸酶 620 IU/L，白蛋白 3.2 g/dL。
胸片示双肺纹理增粗，伴粟粒样斑片影（图 1）。痰涂片抗酸杆菌（-），腹部 B 超示轻度肝肿大，HRCT 示双肺间质增厚（图 2）。
图 1 正位胸片显示双肺粗糙，伴粟粒样斑片影
图 2 胸部 HRCT 显示双侧肺部弥漫性间质增厚
2. 治疗
住院期间，患者呼吸窘迫加重，出现紫绀，予行血、痰的细菌、真菌培养以及 M. tb 快速培养。呼吸内科医生会诊考虑为粟粒性肺结核。患者开始抗结核治疗。治疗不到一周，患者临床情况改善，呼吸窘迫及呼吸捻发音减少。治疗两周后复查胸片，显示粟粒样斑片影减少。同时，血和痰的细菌、真菌及 M. tb 培养均阴性。
一周后，患者情况突然恶化，呼吸窘迫加重。呼吸内科医生会诊后考虑播散性肺结核，复查 HRCT，进行纤维支气管镜检查，同时取肺泡灌洗液分析以及骨髓活检。三周后，复查 HRCT 显示，与前片相比，部分间质增厚消退，出现细结节病灶（图 3）。骨髓切片活检显示增生性骨髓象，可见上皮样细胞肉芽肿，轻度干酪样坏死和少量朗罕氏巨细胞，符合 TB 改变（图 4）。
但骨髓标本的 M. tb 快速培养阴性。肺泡灌洗液分析显示 80% 单核细胞、20% 中性粒细胞，培养显示有 M. tb 生长。经纤支镜肺活检（图 5）显示性质不明的非干酪样上皮肉芽肿。患者经保守治疗后病情逐渐好转，出院时诊断为粟粒性肺结核，并继续抗结核治疗。
图 3 开始抗结核治疗后，胸部 HRCT 与之前相比，显示部分间质再次增厚，出现细小结节病灶
图 4 骨髓活检显示增生性骨骼象，可见上皮样细胞肉芽肿，轻度干酪样坏死（箭头）和少量朗罕氏巨细胞
图 5 经纤支镜肺活检，标本显示性质不明的非干酪样上皮肉芽肿（箭头）
3. 结果与随访
两周后，经随访，尽管患者规律服药，但症状再次出现。患者再次入院，复查胸片显示双肺弥漫性网状结节（图 6）。查血清血管紧张素转化酶（ACE）367 IU/L，血钙 11.8 mg/dL。根据患者影像学表现，且血钙及 ACE 增高，考虑患者 TB 合并结节病，开始接受糖皮质激素治疗，且治疗有效。出院时继续抗结核治疗和服用糖皮质激素。经治疗，患者恢复良好，随访无复发。
图 6 随访后，患者病情复发，正位胸片显示双肺弥漫性网状结节
讨论
这是一例较为少见的粟粒性肺结核和结节病共存的病例。为了理解结节病和 TB 之间的关系，我们先来了解下什么是结节病？
1. 结节病简介
结节病是一种病因不明的免疫性肉芽肿性疾病。临床表现非常多样，可累及全身器官。疾病谱可从无症状至危及生命。全身症状以乏力、疼痛和低热多见。90% 的结节病以肺部累及为主要表现，以呼吸困难和干咳最为常见，影像学上可见淋巴周围区和延支气管血管束分布的结节样改变，常伴双侧纵隔及肺门淋巴结肿大（图 7）。
结节病引起的肺纤维化通常缓慢进展，但也可因出现呼吸衰竭、肺动脉高压和咯血，而危及生命。
图 7 肺结节病典型的 CT 表现
结节病亦可累及皮肤、眼、肝、周围淋巴结，约占 10%～30%。约 1/3 的眼结节病患者无症状，但眼部受累可引起永久的眼部损害，因此所有结节病患者均应行眼科检查。心脏结节病约占 25%。虽然仅在 5% 的患者出现症状，但一旦出现，往往是致死的。
2. 如何诊断结节病？
目前尚没有诊断效能非常高的血清标志物可用于诊断或排除结节病，主要包括三大类：
1）巨噬细胞或肉芽肿相关
高钙血症：巨噬细胞分泌 1,25-(OH)2维生素 D 可引起骨的重吸收和小肠对钙的吸收，因此肉芽肿性疾病可引起非 PTH 依赖的高钙血症。
ACE：约 40%～80% 的患者 ACE 升高，但不特异。ACE 是高表达在内皮细胞表面的膜整合蛋白，尤其是肺毛细血管内皮细胞。血 ACE 升高被认为与肉芽肿中的上皮样细胞分泌 ACE 有关，因此其他肉芽肿性疾病也会升高。
2）淋巴细胞相关蛋白，包括β2 微球蛋白，sIL-2R，ADA 等。
3）细胞外基质相关蛋白，包括 III 型前胶原肽、透明质酸等。
非坏死性上皮样肉芽肿是结节病的标志性病理表现。目前认为是一种未识别的抗原激活 Th1 细胞免疫反应，从而导致上皮样肉芽肿的形成。由于肺、眼和皮肤最常与环境接触，因此也是结节病最好发的部位。
诊断结节病需要 3 步：①临床及影像学表现符合结节病②病灶部位病理见到非坏死性肉芽肿③排除其他可引起肉芽肿的疾病。
3. 结节病能治愈吗？
由于部分结节病患者病程自限，因此不是所有结节病患者均需治疗。存在重要脏器严重功能障碍或不可逆损伤，存在死亡风险或出现严重影响生活的全身症状时，可以开始治疗。
尚没有治疗方案可以治愈结节病，仅能延缓肉芽肿的形成，改善临床结局，疗程至少 6 个月，但仍有 30%～80% 的复发率。
表 1. 临床上常用于治疗结节病的药物
图 8 临床常用药物
图 9 临床常用药物
在临床表现上，我们看到大部分 TB 或者结节病都表现为非特异性的全身症状，包括全身不适、乏力、体重下降和发热。经典的肺部表现包括劳累性呼吸困难、咳嗽和累及胸膜引起的胸痛在两种疾病中都可见到。Löfgren 综合征是一种急性结节病，表现为发热、双侧肺门淋巴结大和多关节痛，也可见于 TB 中。
因此，临床上这两种疾病常常互相误诊。此外，还有一些 TB 和结节病共存的病例报道，如本例所示。
目前，结节病被认为是由一种难以降解的持续存在的抗原引起机体免疫反应而导致的综合征。由于分枝杆菌的细胞膜富含脂质成分，持续存在于巨噬细胞的溶酶体内，其中许多糖脂蛋白难以被降解，故成为诱发结节病的重要抗原，由此可见，TB 与结节病显然有着密切的联系。
TB 和结节病有着相似的肺内和肺外表现及病理学特征。TB 与结节病之间究竟有怎么样关系？究竟谁是因谁是果？还是互为因果呢？
4.TB 和结节病的联系
分子生物学：在结节病的肉芽肿中，约 30% 的伴有分枝杆菌核酸阳性，新发的结节病患者中 48% 有分枝杆菌 DNA 阳性。这提示 M. tb 是 TB 和结节病一个共同的病理生理环节，甚至有人提出以 1.14×103拷贝/ml M. tb 基因组为界值区分结节病和 TB。
免疫学：通过研究 TB 患者、结节病患者对 M. tb 抗原的细胞及体液免疫反应发现，两者都出现升高的促炎因子，包括 TNFα、IL-6 等，结节病患者体内存在有针对结核特异性的 RD1 和 Ag85 抗原的抗体，总的反应性在 44.4%～60%，提示结节病诱导的免疫反应可能是直接针对 M. tb 的。
因此 M. tb 可能是结节病的一个诱因，结节病患者可能也有 TB，只是以一种更良性的、较少侵袭性的形式表现出来，这些患者有更强的免疫反应来控制 M. tb 的感染。
基于这些结果，有学者提出把 TB 和结节病分为四种：结节病（S），结节样结核病（ST），结核性结节病（TS）和结核病（TB）（图 10）。S 和 TB 代表两种单纯的疾病，而 ST 和 TS 则代表两种疾病的混合型。其中 ST 以结节病样改变以主，而 TS 以结核样的改变为主（表 2）。实际上，结核性结节病早在 1960 年就已经被提出，认为它是一个独立的疾病。随后 Shah 认为结核样结节病是一个灰区，包括①有 TB 史的患者出现结节病；②同时患有结核和结节病的患者；③之前有结节病的患者后出现结核病。
图 10 结核病和结节病推荐分类的图表呈现
表 2. 结核病和结节病推荐分类的临床病理定义
图 11 结核病和结节病推荐分类的临床病理定义
注：TST，结核菌素皮试试验；IGRA，γ干扰素释放试验；ACE，血管紧张素转化酶。
根据这个分类，或许对患者的管理有益，即在纯 S 和 TB 患者中，根据相应的指南进行处理，但在 ST 和 TS 中，则应联合治疗，包括免疫抑制和抗 TB 治疗。在难治性结节病或结核病中，应该考虑到像 TS 或 ST 的灰区！
病例原文：
Mandal SK, et al. Coexistence of pulmonary tuberculosis and sarcoidosis: a diagnostic dilemma. BMJ Case Rep. 2014.
参考文献：
1. Sarcoidosis. Lancet. 2014; 29;383(9923):1155-67.
2. Tuberculosis or sarcoidosis: Opposite ends of the same disease spectrum? Tuberculosis (Edinb). 2016; 98:21-6.
撰文：vivid_vitakid & 蛋蛋
审阅：虞胜镭
专家审核：邵凌云
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