黄玉仙教授：慢性丙肝患者临床治疗方案选择和临床管理问答集锦
丙型病毒性肝炎是一种主要经血液传播的疾病，丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死及纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。由于丙型病毒性肝炎患者症状隐匿，我国 HCV 感染的诊断率及抗病毒治疗率均较低，因此在人群中存在较多的隐匿传染源。
本次微访谈，丁香园有幸请到复旦大学附属华山医院感染科黄玉仙教授，就「慢性丙肝患者临床治疗方案选择和临床管理」相关问题，为大家答疑解惑。 一起来看下站友有哪些精彩提问。黄教授给出了哪些精彩回答。
1. 黄教授您好，请问 DAA 治疗丙肝时会引起 HBV 激活吗？
黄玉仙教授：2016 年 10 月 4 日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布警示信息，警告当前或既往感染乙肝病毒（HBV）并接受某些 DAA 治疗丙肝的患者都可能会导致 HBV 复燃的风险。 2016 年欧洲丙肝指南指出：当丙肝患者开始接受以 DAA 为基础的方案治疗时，需检测 HBsAg，antiHBc 和 antiHBs， 如果 HBsAg 阳性或 HBV DNA 阳性（antiHBc 和 antiHBs 阳性，即隐匿性乙肝），需要同时接受 HBV 的核苷/核苷类似物的治疗。（证据等级 B1）
2. 黄教授您好，我有 2 个问题：（1） 丙肝患者抗病毒治疗后，SVR24 周高精（15IU/买了）结果阴性，以后会复发或再燃吗？（2）为什么 SOF+DAC 治疗丙肝是叫「清除」丙肝 RNA，而不是「抑制」？
黄玉仙教授：答（1）复发是指在实现病毒学应答后，治疗结束 24 周内 HCV RNA 可测。所以丙肝患者抗病毒治疗后，若 SVR24 周高精（15IU/ml）结果阴性，则 99% 以上人群获得了治愈。 答（2）这与丙肝病毒的复制有关。丙肝是在细胞的胞浆内复制，不会与细胞核基因整合，治疗过程中可以直接清除病毒，而且一旦获得 SVR，则 99% 以上人群获得了治愈。
3. 黄教授您好，您觉得如果 DAA 在中国上市之后，是不是干扰素联合利巴韦林的治疗方案就会被淘汰呢？
黄玉仙教授：正如我国 2015 年丙肝防治指南中指出的，DAA 的使用还有许多待解决的问题， 而我国丙肝患者感染的病毒基因型主要是 1b 型，国家十一五重大传染病专项丙型肝炎的临床研究结果表明，对于基因 lb 型或高病毒载量（HCV RNA ≥ 4×10^5 IU/ml）的初治患者，采用 PR 治疗 48 周，在治疗 12 周时 HCV RNA<15 IU/ml 的患者，90.8% 的患者可以获得 SVR；对基因 2/3 型患者治疗 24 周，SVR 率为 90.0%，基因 6 型患者 SVR 率为 100%。因此 PR 方案对于我国大部分 HCV 患者有较好疗效，近期不会轻易被淘汰。
4. 黄教授您好，请问对于 HCV 感染合并 HBV 感染的患者，我们在治疗时需要注意什么呢？
黄玉仙教授： 一般 HCV 合并 HBV 感染的患者，HBV 的复制相对会降低，但具有波动性，HCV 也是引起慢性肝炎活动的原因。因此对于 HCV-HBV 合并感染的患者，如果存在 HCV 复制且为肝炎主要动因，优先治疗丙肝，应与 HCV 单独感染患者遵循同样规则，亚太地区仍推荐基因指导的 PR 方案。同时 PR 方案可以使乙肝也获得一定的清除，但丙肝治愈后存在 HBC 再次活动的风险，需要复查相关指标，如 HBsAg 阳性或隐匿性乙肝（HBsAg 阴性但 HBV DNA 可测、HBcAb 阳性）者，需要选用合适的核苷类似物治疗乙肝，对于 HBsAb 和 HBcAb 阳性的患者需要严密监测转氨酶。
5. 黄教授您好，对于肾移植患者，HCV-RNA 阳性，目前干扰素联合利巴韦林不适用，部分 DAA 肾功能不全慎用，部分 DAA 又影响免疫抑制剂的使用，理想的方案该如何选择，谢谢！
黄玉仙教授：肾移植受者是干扰素的禁忌症。首选的是无 IFN 和无 RBV 的 DAAs 治疗，药物选择与单纯 CHC 患者相同。如果患者的肾小球滤过率>60 ml/min，DAAs 无需调整剂量。如果患者的 GFR<30 ml/min 或终末期肾病，需慎重使用索非布韦，密切监测肾功能。而利托那韦-帕利普韦+奥比他韦+达萨布韦治疗 12 周的方案对肾功能影响较小，可以选用，但与免疫抑制剂如他克莫司有潜在相互作用，需调整剂量。联合利巴韦林时剂量应调整为 200 mg/d 或 200 mg 隔日 1 次。
6. 黄教授您好，请问急性丙肝感染后，怎样预测丙肝感染的自发清除和慢性化？如何预防发生终末期肝病呢？
黄玉仙教授：急性丙型肝炎患者的慢性化率高达 50%～90%，因此，对于这类患者应积极处理。 但针对急性 HCV 患者何时开始抗 HCV 治疗目前观点不一。部分学者认为若伴有 ALT 升高，无论有无其他临床症状均建议抗 HCV 治疗；而其他学者建议每 4 周复查 1 次 HCV RNA，对持续 12 周 HCV RNA 阳性患者才考虑抗病毒治疗。针对慢性 HCV 的无 IFN、无 RBV 治疗方案也可用于急性 HCV 患者，但目前数据较为有限。HCV 暴露后预防性予以抗 HCV 治疗目前缺乏有效数据。
7. 黄教授您好，请问您一下，目前来说 DAA 治疗费用较贵，现在用得更多的是丙肝治疗是干扰素+利巴韦林，但干扰素副作用大，这对我们基层医生的困扰比较大，请问您认为在选择用药方案时主要考虑的应该是哪些因素呢？
黄玉仙教授：虽然 DAAs 在其他基因型与肝硬化/肝移植患者、疗程和疗效、不良反应和安全性、再感染风险上的优势，最新的欧洲指南也提出优先选择无 IFN 方案，但在我国几种 DAA 尚处于临床试验阶段，且进口药价格昂贵，医保覆盖不成熟，且由于我国仍以 GT-1 型、IL-28B 保护型为多，以 IFN 为基石的治疗仍能获得良好的 SVR。在选择用药，除了考虑患者经济转况、治疗耐受性、生育需求等，还需基于基因型、治疗反应性、肝纤维化程度、是否合并 HCC 或肝移植指征、以及其他共病情况等。
8. 黄老师您好，请问妊娠期妇女是否可以使用 DAA 药？
黄玉仙教授：根据流行病学资料，抗 HCV 阳性母亲将 HCV 传播给新生儿的危险性约 2%，若母亲在分娩时 HCV RNA 阳性，则传播的危险性可高达 4%～7%。但目前 DAA 药物在妊娠期妇女中使用尚无相关的安全性数据，因此处于育龄有怀孕意愿的女性患者应优先考虑抗病毒治疗。
对于干扰素和利巴韦林，由于存在出生缺陷和胎儿死亡的风险，妊娠是绝对禁忌症，因此不应在妊娠期使用 DAA 与干扰素和利巴韦林联合的方案，如果是治疗方案中有联合 RBV，女性患者或者男性患者女性伴侣必须避免妊娠。目前已上市的 DAA 药物，索非布韦妊娠风险级别 B，西米普韦妊娠风险级别 C，Viekira Pak（奥比他韦、帕利普韦及利托那韦片与达萨布韦片组合包装）妊娠风险级别 B，达卡他韦和 HARVONI（索非布韦、雷迪帕维联合制剂）目前尚不能得到数据确定是否具有对妊娠结局风险。
9. 黄教授您好，对无肝脏纤维化证据的 HCV 感染患者，DAA 治疗是化学预防适应症吗？
黄玉仙教授：丙肝抗病毒治疗的目标为清除 HCV，获得治愈，清除或减轻 HCV 相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量。不管是否具有肝脏纤维化证据，所有 HCV-RNA 阳性的患者均应接受治疗。仅有 HCV 抗体阳性，HCV-RNA 阴性的患者，目前没有指南提出预防性治疗的概念，应密切随访 HCV-RNA 的水平。
10. 黄教授您好，请教一下，DAA 药物的常见不良反应有哪些？哪些是需要临床医生特别注意的不良反应？
黄玉仙教授：DAA 常见的不良反应有：乏力、头痛、恶心、皮疹、瘙痒等。 在使用 DAA 药物时，首先需评估肝肾功能，因为有些药物，通过肾排泄，尚无在严重肾损害患者（eGFR<30 ml/min）中安全使用的数据，也无调整剂量的推荐意见；有些药物是通过胆汁分泌，在中等或严重肝损害患者中（Child-Pugh B 或 C）, 药物浓度增加。 需要特别注意的严重不良反应是胸痛和气促，近期还有报道可能会加重肺动脉高压。另外，由于 DAA 通过肝内多种酶代谢或蛋白转运，因此特别需要注意 DAA 与其他药物的相互作用。
非常感谢黄玉仙教授在百忙之中与丁香园站友进行这次宝贵的互动，同时也感谢站友们的热情参与！
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