编者按：当地时间 11 月 8 日，第 70 届美国肝病研究协会年会（AASLD2019）在智慧之城波士顿盛大开幕。在这场国际肝病学界的奥林匹克盛会上，报告了众多丙型肝炎（丙肝）消除计划或项目的进展，反映了世界各地丙肝消除的实际需求和应对策略。「他山之石可以攻玉」，在各地消除丙肝项目中可以窥见，简化诊治流程是打赢丙肝消除这场硬仗的重要策略。
他山之石：从 AASLD 看丙肝消除的全球进展
2019 年 AASLD 大会上报道了许多不同国家和地区的丙肝消除项目进展。其中多数是针对高危人群或漏诊、失访人群的微消除项目。从这些项目进展中可以发现一些共性：除了需要加强丙肝筛查和监测随访以外，也强调了简化丙肝诊治流程的重要性。
英国格拉斯哥丙肝微消除：POCT+简化治
这项在英国格拉斯哥地区开展的丙肝微消除项目（Springburn）[1]，第一阶段的重点是针对社区门诊中接受酒精和药物成瘾康复治疗的高危人群，为其在社区提供方便快捷的即时检测（point of care testing，POCT），以最大程度筛查出 HCV 感染者；并定期在社区中提供多学科诊疗、DAA 治疗、无创评估（FIB4 或纤维扫描）、简化的治疗监测等。经过第一阶段实施后，95.7%（331/325）的患者接受了检查，68%（223/325）的患者在 12 个月内接受了治疗。Springburn 项目以「社区派遣」的形式，通过 POCT 筛查、简化 HCV 治疗和监测，在短时间内实现了本地区 HCV 微消除的目标。项目正在进行中，SVR 和再感染率等数据将在随后的第二、三阶段实施中提供。
西班牙塞维利亚丙肝微消除：简化转诊系统，提高诊治率
自 2015 年以来，西班牙通过「一步诊断」的转诊系统，共治疗了 117 453 例丙肝患者，但仍有部分患者被排除在系统之外。
塞维利亚的一项微消除项目 [2] 中进一步简化了转诊系统和初级保健，提高了 HCV 诊断和治疗率。在 1329 例确诊 HCV 抗体阳性的患者中，发现了 289 例（21.7%）未转诊患者，有很高比例（30%）的患者已发生晚期肝纤维化；在已转诊的 1040 例患者中抗-HCV 阳性率为 87.8%（914/1040），其中 72%（658/914）确诊 HCV 感染， 68.5%（451/658）的患者接受治疗。
美国佐治亚州丙肝消除：DAA 治疗患者 SVR 的相关因素
佐治亚州疾病预防控制中心于 2015 年 4 月启动了丙肝消除计划，对所有 HCV 感染者提供免费治疗。此次大会报告了 DAA 治疗中持续病毒应答（SVR）的相关因素 [3]。在 3352 例可分析结果中，95.9% 的患者达到 SVR。与 SVR 显著相关的变量包括：①治疗方案，SOF/RBV 和 SOF/LDV±RBV 的治愈率：83.6% 和 99.1%；②基因型（GT），GT3、2、1 的 SVR：96.6%、95.0% 和 94.6%。
中国台湾丙肝微消除：向高流行地区提供外展服务
一项在中国台湾台湾赤东/赤坎丙肝高流行地区实施的以人为中心的丙肝微消除项目 [4] 中，自 2019 年 1 月开始通过「外展 HCV 检查点小组」挨家挨户为居民提供 HCV 诊疗服务，在 1113 例受试者中筛查出了 315 例（28%）抗 HCV 阳性患者。
GT1b 型和 GT2 型分别占 55.2% 和 38.6%。在 232 例接受 Fibroscan 评估的患者中，41 例（17.7%）结果大于 12.5 kPa，其中 HCV RNA 阳性和阴性比例分别为 24.5%（26/106）和 11.9%（15/126）。
在 315 例抗-HCV 阳性患者中，只有 186 例有 HCV 诊疗意识，75 例患者至少接受过一个疗程抗 HCV 治疗，干扰素治疗 45 例，不含干扰素 DAA 治疗 20 例。此外，70 人成功地与外展护理团队联系并开始 DAA 治疗。
匪石之心：中国丙肝消除，「简」字大有文章
据估计，我国慢性丙型肝炎患者及 HCV 感染者约有一千万之众；临床中大约有四分之一的肝硬化、肝癌患者都是由丙型肝炎发展而来 [5]。
随着我国丙肝防治全面迎来 DAA 时代，中国丙肝消除已经付诸行动。此次 AASLD 大会报道的丙肝消除项目，多数是针对高危或漏诊、失访人群的微消除项目 [1～4]，除了需要加强筛查诊断以外，简化诊疗流程是提高诊治率的关键所在。
从 HCV 治疗的角度考虑，为患者提供简化流程的有效 DAA 治疗，漏诊、失访等诸多问题将一定程度上迎刃而解。「3P」原则可为简化丙肝治疗提供思路。
泛基因型（Pan-genotypic）
泛基因型方案是指对 6 种 HCV 主要基因型的 SVR 率>85% 的 DAA 方案，如索磷布韦/维帕他韦方案对基因 1-6 型、混合型、无法确定基因型总体治愈率可达 98%[6,7]。应用泛基因型方案，在初始治疗评估中无需检测基因分型，能够简化药品采购和供应链，降低医疗成本，并可改善目前得不到治疗患者的医疗可及性、减少确诊后的失访。医护人员高度认可实现 HCV 感染治愈的重要性，表示优先考虑采用简易的患者管理方案；患者考虑的最重要因素是治愈的可能性和无不良事件，患者对于泛基因型方案也具有较高的接受度 [8]。
无论肝硬化与否（Pan-fibrotic）
指南 [8,9] 建议采用非侵入性方法评估肝纤维化状态，以了解患者有无肝硬化，并推荐了采用 APRI 及 FIB-4 确定纤维化/肝硬化的切点值，及其敏感性和特异性。在目前中国上市的泛基因型 DAA 方案中，格卡瑞韦/哌仑他韦方案需要考虑是否伴有肝硬化和基因型以确定是否能够使用以及疗程长短；而索磷布韦/维帕他韦方案用于无肝硬化和代偿期肝硬化患者均为 12 周，采用该方案治疗前无需考虑患者肝硬化/肝纤维化程度。此外，目前临床应用的无创肝纤维化/肝硬化评估方法仍有局限性 [10～12]。选择索磷布韦/维帕他韦等无需考虑肝纤维化/肝硬化状态的 DAA 方案，可以简化检查评估的环节，节省患者开支，增加治疗的可控性。
不含蛋白酶抑制剂（PI-free）
蛋白酶抑制剂（PI）通过抑制有机阴离子转运蛋白 1B1/1B3 的活性导致间接胆红素升高，通过抑制 P 糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白的作用导致直接胆红素升高，可能造成肝细胞损伤和高胆红素血症 [13]。指南 [8,9] 中明确禁止泛基因型 NS3/4A 蛋白酶抑制剂/NS5A 抑制剂——格卡瑞韦/哌仑他韦用于失代偿期肝硬化患者及既往有失代偿病史的患者。2019 年 8 月，美国 FDA 发布的药物安全警告 [14] 中也指出：含蛋白酶抑制剂的丙肝药物可导致罕见的严重肝损伤。相比而言，索磷布韦/维帕他韦等不含 PI 的 DAA 方案可用于各肝功能 Child Pugh 等级的患者，疗程中无需频繁检测肝功能 [15]。
综上所述，在丙肝消除的策略制定中，增加筛查诊断的渗透率与简化诊疗流程是相辅相成的。在临床实践中，提高筛查诊断的渗透率需要上层的政策支持；而通过优化 DAA 方案选择、简化丙肝诊治流程则是每位医生能够且应该做到的。希望在各方努力下，借鉴国外经验并结合本国情况，顺利实现 2030 中国丙肝消除的目标。
参考文献：
[1]Fiona Marra, et al. AASLD2019; abstract: 1598.
[2]María Guerra Veloz, et al. AASLD2019; abstract: 1536.
[3]George Kamkamidze, et al. AASLD2019; abstract: 1517.
[4]Ming-Lung Yu, et al. AASLD2019; abstract: 603.
[5] 中华人民共和国卫计委. 2007 年中国卫生统计年鉴; http://www.nhfpc.gov.cn/jkj
[6] Mangia A,et al. ILC 2019. GS-03.
[7]Cornberg M,et al. ILC 2019. PS-184.
[8]AASLD, IDSA. HCV guidance(2018).
[9]WHO. HCV guidelines (2018).
[10] 肖年军等. 中华肝脏病杂志, 2014, 22(10).
[11]Keating GM.Drugs. 2016 Sep;76(14):1381-91.
[12]Hsieh YC,et al.PLoS One. 2018 Aug 23;13(8):e0202777.
[13]Garrison KL, et al. Drug Metab Dispos 2018 Aug; 46(8): 1212-1225.
[14]FDA Safety Announcement; August 28, 2019.www.drugs.com
[15] 索磷布韦维帕他韦片说明书. 核准日期 2018 年 5 月 23 日.
