今天上午，《新型冠状病毒感肺炎诊疗方案（第六版）》发布，其中关于抗病毒药物增加了磷酸氯喹、阿比多尔的应用指导，同时强调了应避免药物滥用。
至此，国内、外官方公开报道的有效抗病毒药物共有 8 种，我们通过对各类公开文献检索和汇总，整理出了关于它们的临床应用盘点，带你全面深入了解 8 大抗病毒「明星药」。
国内已上市的抗病毒药物
1. 阿比多尔（Arbidol）
阿比多尔为非核苷类广谱抗病毒药，由前苏联药物化学研究中心研制， 1993 年在俄罗斯首次上市，主要用于流感的治疗，治疗期间可诱导干扰素的生成，提高机体免疫力。该药物是目前唯一的血凝素（病毒包膜上的刺突样糖蛋白）抑制剂，通过抑制病毒在宿主细胞表面的吸附内吞、融合，将病毒拦截在宿主细胞外，从而阻止病毒在宿主细胞内的复制，对 RNA 病毒的作用较 DNA 病毒的作用更显著。研究发现，阿比多尔对呼吸道合胞病毒、副流感、鼻病毒、冠状病毒也均有抑制作用。
阿比多尔分子结构
阿比多尔国内在产的生产企业及剂型如下：
数据来源：中国上市药品目录集
临床应用
阿比多尔在中国获批的适应证主要是由甲型、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染，常用剂量：200 mg，3 次/天，疗程 5～10 天。 近期体外研究试验显示，阿比多尔在 10～30 μmoL 浓度下对新型冠状病毒有抑制作用，而与该药物相关的抗新冠肺炎临床试验也正在进行中。
不良反应及注意事项
阿比多尔的不良事件发生率约为 6.2%，主要表现为恶心、腹泻、头晕和血清转氨酶增高。人体生物等效性试验发现，服药 3 h 后部分健康受试者出现心动过缓（心率小于 60 次/分，且心率降低在 2～24 次/分间），受试者无不良症状。
使用禁忌
该药物过敏者禁用；孕妇及哺乳期妇女、严重肾功能不全者慎用或遵医嘱；有窦房结病变或功能不全的患者慎用；65 岁以上老年人用药的安全性尚不明确。
2、洛匹那韦/利托那韦
洛匹那韦和利托那韦均为蛋白酶抑制剂，洛匹那韦可阻断 Gap-Pol 聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒；低剂量的利托那韦可抑制肝脏代谢，从而提高洛匹那韦的血药浓度。两者在治疗 HIV 感染方面具有协同增效作用。
洛匹那韦和利托那韦分子结构
洛匹那韦/利托那韦国内在产的剂型如下：
数据来源：中国上市药品目录集
临床应用
一般用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的二线治疗。
基于「老药新用」原则，我国也开展了该药物治疗新冠肺炎的临床试验，2 月 2 日，国家药监总局受理四川省人民医院急诊医学与灾难医学研究所提出的临床试验申请。而洛匹那韦/利托那韦对于 2019-nCoV 感染患者的疗效还有待进一步研究确证。
不良反应及注意事项
常见不良反应为腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害，可引起总胆固醇和甘油三酯浓度大幅上升。
服用该药物的患者使用西地那非、他达拉非、伐地拉非等处方药物时应格外慎重，合用可导致洛匹那韦/利托那韦的体内药物浓度增加，引起药物相关不良反应发生。
《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中强调：要注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应，同时要注意和其他药物的相互作用。
全国新型冠状病毒感染肺炎医疗救治专家组成员、上海医疗救治专家组成员、复旦大学附属中山医院感染病科主任胡必杰教授也在阶段性总结中指出：早期使用过的抗艾滋病类的药物洛匹那韦/利托那韦片，有些患者会出现腹泻等副作用，阶段性总结显示其对抗病毒的临床效果不明显，目前已经不再推荐使用。
使用禁忌
禁用于对该药物任何成分过敏的患者；该药物不能与高度依赖 CYP3A 清除和可升高其血药浓度而引起严重和/或致命事件相关的药物合用。如：
3. 达芦那韦
达芦那韦（美国原研，FDA 2006 年批准治疗 HIV）为 HIV-1 蛋白酶抑制剂，选择性抑制病毒感染细胞中 HIV 编码的 Gag-Pol 多蛋白的裂解，抑制成熟的感染性病毒颗粒的形成，达芦那韦较第一代蛋白酶抑制剂茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦等更具活性。
达芦那韦分子结构
临床应用
主要用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的治疗，也用于 3 岁以上儿童的 HIV-1 感染。临床推荐剂量为每次 600 mg，每天 2 次，儿科的给药剂量与体重相关。
2 月 4 日，李兰娟院士透露：达芦那韦可作为新冠肺炎治疗的临床候选药物。
不良反应及注意事项
常见不良反应有皮疹、高甘油三酸酯血症、血清胆固醇升高、腹痛腹泻、恶心呕吐、头痛等，儿童的不良反应率普遍高于成人；严重不良反应有急性广泛性发疹性脓疱病、史蒂文斯-约翰逊综合征（小于 2%）、糖尿病、急性胰腺炎、肝炎等。
使用禁忌
在儿童患者中的安全性和有效性尚未验证；肝脏损害患者、磺胺过敏患者应慎用；老年患者慎用；对达芦那韦或达芦那韦所含任何一种成份过敏者禁用。 达芦那韦为 CYP3A4 抑制剂，不应与高度依赖 CYP3A4 清除的药物同时服用；不能与阿夫唑嗪、秋水仙碱、利福平、辛伐他汀等药物同时使用；
达芦那韦与利托那韦和食物一起给药可能会导致功效降低。
4. 氯喹
氯喹于 1944 年开始应用于临床；最初用来治疗疟疾，以后用途逐渐扩大。该药物喹啉环上带负电的 7-氯基（红色标记部分）与 DNA 的鸟嘌呤上的 2-氨基接近，可使氯喹插入到 DNA 的双股螺旋之间，从而阻止 DNA 的复制与 RNA 转录，目前国内生产该药物的企业有 30 余家。
氯喹分子结构
临床应用
临床上主要用于治疗恶性疟、间日疟及三日疟，可用于疟疾症状的抑制性预防，也可用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病。
《Cell Research》的一篇研究论文显示：瑞德西韦和氯喹在体外均能抑制新型冠状病毒（半数抑制浓度如下图），但该两种药物在新冠肺炎的体内疗效还有待进一步研究确证。
瑞德西韦和氯喹在体外抑制新型冠状病毒的半数抑制浓度
国家卫健委已将磷酸氯喹纳入第六版诊疗方案中的推荐用药，推荐剂量：成人 500 mg，每日 2 次，疗程不超过 10 天。
不良反应及注意事项
本品用于治疗疟疾时，不良反应较少；在治疗肺吸虫病、华支睾吸虫病及结缔组织疾病时，用药量大，疗程长，可能会有较重的反应，常见者为对眼的毒性，在角膜上出现弥漫性白色颗粒，停药后可消失。
该药物可在组织内蓄积，久服可导致视网膜轻度水肿和色素聚集，出现暗点，影响视力，常为不可逆。
其他不良反应还包括听力损害，心律失常、休克等。更多不良反应可前往用药助手 App 内查看完整药品说明。
使用禁忌
孕妇禁用；肝肾功能不全、心脏病、重型多型红斑、牛皮癣及精神病患者慎用。
5. 干扰素
干扰素是由病毒和其他种类的干扰素诱导剂，刺激人体网状内皮系统（属人体免疫系统）、巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞后，由人体细胞合成分泌的一种糖蛋白，可作用于细胞的干扰素受体、以激活细胞表达多种抗病毒蛋白，具有广谱抗病毒活性，对 RNA、DNA 病毒均有抑制作用。目前多采用基因工程大肠杆菌或基因工程假单胞杆菌进行发酵生产。
干扰素分为 I 型和 II 型。I 型干扰素包括 IFN-α、β、κ、λ 等，目前临床上抗病毒治疗使用的主要是 IFN-α；II 型干扰素包括 IFN-γ，主要由 T 淋巴细胞合成。
临床应用
干扰素一般用于恶性肿瘤的治疗和病毒性疾病的防治，可提高人体免疫功能。
一项针对中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）以及严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）的体外研究发现，IFN-α 以及 IFN-β 对冠状病毒均有抑制效果，且 IFN-β1b 型对 MERS-CoV 的抗病毒效果最佳。
第六版诊疗方案中推荐 α-干扰素用于新冠肺炎的治疗，成人每次 500 万 U 或相当剂量，加入灭菌注射用水 2 mL，每日 2 次雾化吸入。
不良反应及注意事项
用药前需作过敏试验。主要不良反应为流感样症状（即寒战、发热和不适），常出现在用药第一周，多在注射 48 小时后消失；少数病人会出现骨髓抑制，停药后即可恢复正常；其他不良反应有脱发、皮疹、血沉加快、嗜睡等。
使用禁忌
对该药物任何成分有过敏史者禁用；患有严重心脏病或有心脏病史、严重的肝/肾或骨髓功能不正常、癫痫及中枢神经系统功能损伤、伴晚期失代偿性肝病或肝硬化的肝炎患者禁用。
6. 利巴韦林
利巴韦林，俗称病毒唑，是常见的一种合成核苷类抗病毒药物。它对许多DNA和RNA病毒有抑制作用，其机理尚不清楚。
利巴韦林分子结构
临床应用
美国 FDA 只许可其用于配合长效干扰素治疗丙肝、人类呼吸道融合病毒（RSV）和某些出血热的治疗；并明确指出利巴韦林不适合用来治疗流感，但滥用利巴韦林来治疗各种病毒感染的情况在国内十分普遍。
最新版诊疗方案中也提及了利巴韦林在新冠肺炎治疗中的应用：建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用，成人 500 mg/次，每日 2 ～ 3 次静脉输注，疗程不超过 10 天。
不良反应及注意事项
常见不良反应有贫血、乏力等，停药后即消失。较少见的不良反应有疲倦、头痛、失眠、食欲减退、恶心、呕吐等，还可致红细胞、白细胞及血红蛋白下降。
使用禁忌
有严重贫血、肝功能异常者慎用。
需要重视的是：利巴韦林还具有致畸副作用，任何 50 岁以下女性应尽量避免使用利巴韦林，如需服用药物治疗必须采取 2 种或以上可靠避孕措施，如使用避孕套和口服避孕药，确保在最后一次使用利巴韦林 6 个月内未受孕。
国内未上市的抗病毒药物
1. 瑞德西韦（Remdesivir）
2011 年 7 月 22 日，美国吉利德科学公司在一篇国际专利中首次报道该药物，研究显示该药物对丙肝病毒、登革热病毒、甲流病毒、SARS 均显示一定的抗病毒活性，主要用于治疗埃博拉病毒感染，其靶点为 RNA 合成酶，作用机制为抑制 RNA 病毒复制，为目前最具潜力的治疗新冠肺炎药物。
瑞德西韦分子结构
药物安全性及药动学性质
一期临床试验中，静脉注射 Remdesivir 单剂量爬坡试验（3 mg ～ 225 mg）研究显示：该药物的所有不良反应均为1级或2级（谷丙转氨酶或天门冬氨酸转氨酶升高），未观察到肝肾毒性；采用 150 mg/d 的剂量经静脉注射连续给药 14 天，受试者均耐受，且未观察到3级或4级药物不良反应，说明 Remdesivir 的药物安全性良好。Remdesivir 冻干制剂的药动学性质如下图所示，药物半衰期为 1 小时左右。
研究进展
2020 年 1 月 31 日，《新英格兰医学杂志》一篇关于美国首例新型冠状病毒（2019-nCoV）确诊病例的研究显示，2019-nCoV 感染的患者在服用 Remdesivir 后，症状得到明显改善。
1 项体外研究显示，瑞德西韦可在细胞水平上抑制 CoVID-19 复制，其半数有效浓度（EC50） = 0.77 μM，半数细胞毒浓度（CC50）＞100 μM，选择指数（SI ）> 129.87，且在 Vero E6 细胞中的 EC90 = 1.76 μM。而 1 项动物（恒河猴）研究[7]显示，静脉给予 10 mg/kg的瑞德西韦，血液中的有效浓度可以达到 10 μM。
2020 年 2 月 2 日，国家药监局药品评审中心（CDE）快速受理 Remdesivir 治疗新冠肺炎的三期临床试验申请，270 名 2019-nCoV 感染患者的随机、双盲、安慰剂多中心临床试验于2月3日举行（为期一个半月），截至 2 月 4 日，初步试验数据显示：服用该药 17 小时后，患者的肺功能便得到很快恢复。
2. 法匹拉韦
法匹拉韦为广谱抗病毒药物，可竞争性抑制 RNA 聚合酶，对包括 H1N1、H5N1、H7N9 以及金刚烷胺和奥司他韦耐药株均有抑制作用。2014 年 3 月，该药物在日本获批上市；2020 年 2 月 16 日，海正药业发布公告称：拿到了法匹拉韦（Avigan）仿制药的《药品注册批件》和《药品临床试验批件》，临床试验批件是用于新冠肺炎的研究的试验用药。
法匹拉韦分子结构
研究进展
临床上一般用于治疗成人新型或复发流感。
2 月 15 日，在国务院联防联控机制新闻发布会上，科技部生物中心相关人士表示：法匹拉韦是治疗流感的境外上市药物，目前在深圳开展临床试验，入组患者（包括对照组）达 70 余例，初步显示了较明显的疗效和较低的不良反应。治疗后第 3～4 天，用药组的病毒核酸转阴率显著高于对照组。
中国临床试验注册中心（ChiCTR）官网显示，截至 2 月 17 日，新型冠状病毒肺炎临床研究项目共 151 项，涉及法匹拉韦的研究已开展 3 项。
作者：杨皎 四川大学药学 博士
首发：临床用药
参考文献
1. 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第六版）
2. 美国临床试验数据库（https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=2019-nCoV&term=&cntry=&state=&city=&dist）
3. 中国上市药品目录集（http://202.96.26.102/index/instruction）
4. 中国临床试验注册中心（www.chictr.org.cn）、国家药品家督管理局（http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2042/）5. WANG M, CAO R, ZHANG L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro [J]. Cell Research, 2020.
