看图识病：组织胞浆菌杜波氏变种知多少
病史介绍
女性，53 岁，喀麦隆籍，从 1998 年起居于瑞士，因「发热、多关节痛、呼吸困难」入院。她曾因喉部、心包、肾脏及骨髓受累而诊断为系统性红斑狼疮，后予硫唑嘌呤和泼尼松 10 mg 治疗。
4 月前，患者诉双侧腕关节和右肩关节痛，1 月后因考虑狼疮性关节炎，予关节内注射糖皮质激素，口服泼尼松加量至 20 mg，硫唑嘌呤改为新型免疫抑制剂——贝利单抗，一种 B 淋巴细胞刺激因子抑制剂，但关节炎无好转。
入院前 2 月，患者自诉呼吸困难，1 月前患者出现发热，体温最高 39.5℃。入院查体示体温平，生命体征平稳，一般情况可，上颚可见一痛性溃疡，并有喘鸣音（咽喉部受累）。双侧腕关节及右肩关节疼痛，关节活动度受限。
实验室检查示白细胞明显减少（2.5*10^9/L）且肝酶升高（AST 55 IU/L； ALT 68IU/L；GGT448 IU/L;ALP 168IU/L；胆红素 9umol/L）。胸片未见异常，血培养阴性， CD4+T 细胞计数 282 个/μL，HIV、结核酶联免疫斑点试验阴性，血巨细胞病毒 PCR 和血隐球菌抗原阴性。肩关节磁共振见明显的关节腔积液，肱骨头侵蚀性改变，胸部 CT 示右侧腋窝及颈根部淋巴结肿大。行右肩关节腔穿刺及腋窝淋巴结活检。关节液细菌培养阴性，关节液常规示白细胞中度增高（1–10*10^9/L），以单核细胞为主（79%），未见结晶。淋巴结活检示坏死性肉芽肿性淋巴结炎，胞内可见病原体（图 1）。
图 1 淋巴结的组织病理 (PAS 染色)
诊断：播散性组织胞浆菌杜波氏变种感染（非洲型组织胞浆菌病）
淋巴结组织银染见多个酵母菌（图 2A 和图 2B）。以 18S 核糖体 RNA 基因为靶位的广谱的真菌 PCR 检测为阳性，但不能区分组织胞浆菌和皮炎芽生菌。OLE 基因（Δ9 脂肪酸脱氢酶）的多态性能鉴别双相真菌，也能鉴定组织胞浆菌杜波氏变种（图 2C）。
由于患者出现肝酶升高，白细胞减少，故临床怀疑肝脏和骨骼受累，予两性霉素 B 脂质体（每天 3 mg/kg）治疗 2 周，后改伊曲康唑（200 mg，一天 3 次，治疗 3 天，后改为 200 mg 每天 2 次），血药浓度>1 μg/mL。泼尼松减量至每天 10 mg，免疫抑制方案改为羟氯喹。
抗真菌治疗后，患者体温平，肩关节疼痛及肿胀明显好转。肝酶及白细胞计数恢复到正常范围内。但患者左腕关节疼痛及肿胀持续存在。左手磁共振提示存左腕骨存在骨髓炎，腕关节炎及腕长伸肌腱鞘炎。住院 1 月后，行左腕滑膜切除术和腕关节融合术。术中可见多个伸肌肌腱滑膜炎（图 2D）。
由于持续存在腕关节肿胀，活动受限，抗真菌治疗 3 月后，行第二次滑膜切除术。银染见多个酵母菌，但真菌培养阴性。抗真菌治疗 6 个月后，患者无活动性感染的表现，但因多个伸肌肌腱断裂，双手均留有后遗症（左手手腕第三第四伸肌，右手第二掌指关节半脱位）。
图 2 A 坏死性肉芽肿性淋巴结炎，胞浆内可见酵母细胞（简头所指）（PAS 染色）；B 淋巴结乌洛托品银染示大量酵母菌和组织胞浆菌杜波氏变种的典型的 8 字征出芽（n＝83；平均长度 [长轴]：3.5μm; SD：0.5；范围：2.4–5.0）；C 双相真菌培养：组织胞浆菌杜波氏变种（乳酚棉蓝染色）；D 术中状态：弥漫性滑膜炎，漫延至第 III 和 IV 伸肌
病例点评
本病例是组织胞浆菌杜波氏变种典型的三联征（淋巴结肿大，皮肤及骨骼受累），该病原体流行于西非和马达加斯加，与组织胞浆菌荚膜型不同，后者更多地累及内脏器官。文献报道了 300 例非洲型组织胞浆菌病，但其实际的流行情况仍不清楚。
播散性非洲型组织胞浆菌病与 HIV 患者免疫功能缺陷相关（CD4 细胞计数<50 个/μL）。患者典型的表现为发热、体重下降，全血细胞减少、淋巴结肿大、肺部阴影、肝脾肿大、皮肤及粘膜受累。死亡率在脓毒性休克多器官衰竭中高达 80%。
非洲型组织胞浆菌存在于含有鸟或兔排泄物的土壤中，经呼吸道吸入小分生孢子而感染，但尚未报道过原发的肺部感染。一般来说，组织胞浆菌杜波氏变种的酵母细胞直径较大（8-15 vs 2-4μm），但本例及其他报道中平均直径<4μm。
组织胞浆菌杜波氏变种常见于细胞的胞浆内，其细胞壁厚可阻止中性粒细胞的吞噬，荚膜组织胞浆菌引起的典型坏死性肉芽肿在杜波氏组织胞浆菌中很少见。直接镜检和真菌培养是诊断该病的金标准。通过 OLE 的基因多态性的测序可鉴定杜波氏组织胞浆菌，且能缩短诊断时间。
标准的治疗方案为两性霉素 B，后改为伊曲康唑维持，与播散性荚膜组织胞浆菌病相似。但没有推荐的抗真菌方案治疗骨关节组织胞浆菌病。近来，有文献报道了由荚膜组织胞浆菌引起的 10 例腱鞘炎（4/10）和腕管综合征（6/10）。联合手术清创和两性霉素 B 脂质体治疗可获得最佳的治疗应答。
本文回顾了 18 篇组织胞浆菌杜波氏变种骨感染的报道。所有患者均来自西非，中位年龄 28 岁（范围 2-65 岁），其中 9 例为女性，3 例合并 HIV 感染。大部分患者有播散性感染，只有 4 例为局部的骨组织感染。8 例预后良好，2 例死亡，3 例有严重的后遗症，2 例治疗后出现进展（延皮肤扩散及可能的免疫重建炎症综合征）。仅 6 例患者需要手术（清创，骨骼重建），这可能是由于手术条件有限或者失访。
建议对于有骨关节累及且抗真菌治疗后应答不佳者行手术治疗，并应在骨关节成象的引导下（例如 MRI），以降低真菌负荷，去除坏死灶并且保留关节功能。
作者：蛋蛋
编译自 PM Ｈauser. Photo quiz: A 53-Year-Old Woman With an Unusual Etiology of Joint Pain. Clin Infect Dis,2015, 61(1):129-131
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