旅游对人们来说本是一段值得回忆的愉快经历，但「旅游有风险、出行需谨慎」！也许在流连美景的同时，一些本以为距离遥远的疾病就悄然上了身。
近期，NEJM 上分享了一例来自麻省总医院的经典病例，麻省总医院医学与病理科 Hyle 博士和哈佛大学医学院医学与病理科 Alame 博士联袂对该病例进行了精彩分析，让我们在专家缜密的临床分析中认识一下这种虫媒传染病—基孔肯雅热。
病例资料
女性，27 岁，主因关节痛和皮疹于夏季某日就诊本院急诊科。
患者于 5 天前开始出现手指、手掌和肩部关节痛，伴背部、颈部和后眼窝痛，当天稍后即出现发热（39.0℃）伴寒战、恶心、食欲下降、咽痛以及眼结膜轻度红肿，阴道溃疡，舌侧溃疡、味觉减弱，颈部和腹股沟处淋巴结肿大、触痛。
发病次日，患者晨起后发现右前臂皮疹，呈粉红色、痒而不痛，部分皮疹凸出皮面、外观酷似荨麻疹。1 小时内皮疹蔓延至躯干、双臂和双腿。患者遂就诊当地医院急诊科，诊断为病毒感染性疾病，随后出院回家。
第三天患者仍感关节痛，且疼痛受累关节除初始手指、手掌和肩关节外，还蔓延至肘、膝、踝、趾关节，手指、手腕，肿胀程度迫使患者去除戒指和手镯饰品。刷牙时牙龈易出血。当晚，发热、头痛和皮疹症状减轻。
接下来的两天内，患者虽然持续关节痛，但其他症状都有所缓解。发病第五天时，患者手掌开始出现新的红斑状痒疹，蔓延至双臂、胸部、腹部、背部和双腿，而足底未见皮疹。患者自行服用布洛芬和苯海拉明，随后为求进一步诊治到本院急诊科就诊。
患者多年前曾行阑尾切除术，既往体健。每日服用多种维生素，否认食物、药物过敏史。常规预防接种。发病前 3 天，患者刚从特克斯和凯科斯群岛归来，结束为期 7 天的短期旅行，在旅游当地曾在海滩游玩，据回忆曾遭蚊虫叮咬多次。
患者同丈夫久居于新英格兰郊区，否认有其他性伴侣。职业为化学工程师。爱好跑步，适量饮酒，不吸烟，不吸毒。无疫区病患接触史。否认家族遗传性自身免疫病史。
神清语利，查体合作，未见明显病容。体温 36.4℃，脉搏 69bpm，血压 135/87 mmHg，呼吸 18 次/分，血氧饱和度 98%（不吸氧时）。双手软组织轻度肿胀，无关节积液；腕关节和指关节活动时轻度不适。患者全身泛发红色斑疹，触之褪色，累及腹部、胸部、背部、手臂和双腿。手掌皮疹融合，足底未受累。
查体其他体征正常。手臂捆绑止血带两分半钟，未见促进瘀点形成。
肾功能结果均正常；血电解质、钙、磷、镁、葡萄糖、总蛋白、白蛋白、球蛋白、碱性磷酸酶、总胆红素和直接胆红素均在正常范围内，其余血化验结果见表 1。尿液澄清、黄色，尿比重 1.011，pH 值 5.0，潜血阴性，白细胞酯酶、亚硝酸盐、白蛋白、葡萄糖、酮体、胆红素和尿胆原结果阴性；尿绒毛膜促性腺激素结果阴性。
鉴别诊断
1. 皮疹
患者病程呈现出三种特征的皮损。首先，初始发病时，患者口腔和阴道黏膜出现溃疡；发热后迅速出现红色、凸出皮面、瘙痒性丘疹，从右前臂很快累及到躯干、手臂和腿，并于 48 小时内症状缓解，该特征与急性荨麻疹出疹模式类似。荨麻疹是一种常见疾病，偶与病毒感染、服药和饮食有关，但 50% 的病例不明原因发病。
本例患者在发热和初始躯体非特异性症状缓解后，即出现一类新的斑状痒疹，从手掌开始逐渐蔓延全身。对于原本体健的人而言，此类皮疹诊断较统一。但本例患者还有其他突出特殊症状，即全身性多关节痛，累及中、小关节群，值得仔细推敲。
2. 关节痛
本例患者在发热期间诉有多种非特异性症状，但最为突出的却是骨骼肌肉系统症状。发病第一天，患者手指、手掌和肩部出现关节痛，伴有背部和颈部疼痛；发病第三天还出现了肘、膝、趾关节痛。
评估该患者关节疼痛的第一步，就是区别「关节痛」与「关节炎」。虽然这两个词都有局部关节疼痛，但关节炎却是由滑膜炎引发关节积液和皮温增高，导致关节活动受限。尽管本例患者手腕和手掌有肿胀，但水肿部位是在关节周围软组织处，而非关节本身。因此，本例患者临床表现与关节痛相符，而非关节炎，由此缩小了鉴别诊断范围。
3. 风湿性疾病
患者初始发病的临床表现与风湿性疾病发作相像，基于发热、皮疹和关节痛症状，应考虑到系统性红斑狼疮（SLE）、血清病和成人型 Still 病。
由于 SLE 临床表现多样化、个体异质性高，所以早期诊断 SLE 较为困难。虽然本例患者的几个症状与 SLE 诊断相符，如发热、口腔溃疡、关节痛而非关节炎，但是患者现有表现不满足 SLE 的必要诊断标准。
患者临床表现还符合急性风湿热的次要诊断标准，如发热和关节痛，但是患者并不符合主要诊断标准，如累及大关节群的关节炎、心脏炎、边缘性红斑、皮下结节和舞蹈病等。
血清病是一种Ⅲ型变态反应，与药物免疫性反应有关，由免疫复合物沉积所致，多数患者可出现皮疹、发热、关节痛或关节炎。然而，典型血清病于新服用药物 1 周后出现，但本例患者没有新服用药物史；此外，血清病患者关节痛会在全身症状改善前缓解，而本例患者却恰恰相反。
成人型 Still 病是本例考虑的重要鉴别诊断，因为大多数受累患者会于发病初期表现出发热、斑疹、关节痛或关节炎，约 70% Still 病患者发病初期还有显著咽喉痛、白细胞增多，但本例患者白细胞计数正常。由于成人型 Still 病是排他性诊断，因此，还需其他证据缩小鉴别诊断范围。
4. 感染
很多感染患者往往表现为发热、皮疹和关节痛，且需要及时诊断与治疗。播散性淋球菌感染或慢性脑膜炎球菌血症可表现出经典三联征，即多关节痛、腱鞘炎和皮炎，但皮疹通常为脓疱性病变，多关节痛通常非对称性累及中等关节群。
念珠状链杆菌感染引起鼠咬热（也称为 Haverhill 热），患者有发热、皮疹和多关节痛的症状。因为病原体在血培养中生长缓慢，所以该病诊断可能延迟。该菌感染引发皮疹外观多样，但典型者表现为手臂和腿部的血泡；而本例患者并未出现该体征。
因为患者居住在新英格兰且发病于夏季，所以应将莱姆病纳入鉴别诊断的考虑范围内。然而，对于莱姆病患者而言，关节痛通常在播散早期、初始皮疹消退之后出现，且莱姆关节炎是发病晚期的临床表现，特点是累及单关节或少数关节、大型关节。
落基山斑疹热患者在病程早期可表现有关节痛、发烧、头痛和其他非特异性症状，发病数小时或数天后出现斑疹，皮疹始于外周皮肤，而后向心性蔓延，可累及手掌。典型病例在出疹时仍有不适症状，但本例患者在出疹时除了多关节痛外症状都有所缓解。
对于育龄期女性需要考虑到的另一重要因素就是风疹感染，感染者常出现小关节痛，皮疹始于面部。由于多数人免疫接种预防感染，所以该病在美国人群中不常见，且本例患者诉儿童期按时按计划接种所有疫苗。
约 60％ 成人细小病毒 B19 感染者可表现出对称性多关节痛，且在女性感染者中出现关节痛症状者是男性感染者的两倍。受累关节主要为近端指间和掌指关节，还可累及膝、腕和踝关节。
为了排除这些诊断，还需进一步血清学检测。那么，本例患者是否有可能为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染？虽然患者诉没有其他性伴侣，但急性 HIV 感染仍是一个重要考虑，因为急性逆转录病毒综合征可以表现出发热、斑疹、黏膜溃疡和肌痛或关节痛。
5. 旅游相关发热性疾病
在分析常见疾病时，有必要明确患者是否有特殊疾病暴露风险。例如本例患者，虽然久居新英格兰，但是近期有前往加勒比海地区旅游的经历。
旅游者归来后出现发热症状较为常见，虽然具体原因往往不明，而一旦确诊，最常见的当属疟疾、登革热和伤寒。在分析患者可能的暴露风险时，需要详细了解旅游目的地、饮食情况、蚊虫叮咬史、接触的动物、服用过的药物或毒品及性生活史。疾病潜伏期有助于协助排除特除发热性传染病（见表 2）。
从加勒比或中美洲返回的旅游者中，因旅游相关疾病求医的患者里有 17.7% 表现为发热，其中 40% 为不明原因发热，而确诊者中最为常见的疾病是登革热、麻疹、伤寒和甲型肝炎。在加勒比海地区，仅在海地和多米尼加共和国有麻疹病例报告，而本例患者未去过这些国家。
此外，患者从加勒比海归来后仅 3 天就发病，异地逗留时间仅 1 周，转氨酶水平几乎正常；由于甲型肝炎的潜伏期是 28 天（15-50 天），所以该患者不大可能感染甲肝病毒。
钩端螺旋体病是归来旅游者中最为重要的疾病考虑，而该病又极易被常规检验所忽视。钩端螺旋体病可以有关节痛，但本例患者无严重钩端螺旋体病相关的典型临床表现，如黄疸、急性肾损伤；且患者报告除在海中游泳外，没有接触过其他水域。
伤寒在归来旅游者中并不少见，据统计 80% 感染者可出现关节痛。但伤寒发病常呈亚急性经过，尤其是在发病第一周，而本例患者包括发热在内的症状却是突发的。
考虑到患者自加勒比海返回后不足 14 天就发病，最有可能的病因就是登革热和基孔肯雅病毒感染。由于这两种病毒的潜伏期都很短（见表 2），所以哪种感染都有可能，特别是患者还诉在加勒比海旅游期间曾遭蚊虫叮咬，因此更增加了患者感染这些虫媒传播病毒的可能性。
登革热和基孔肯雅热的临床表现有很大程度上的雷同，两种传染病都表现有发热、肌痛、头痛、皮疹、恶心和呕吐（见表 3）。异常实验室检测结果中，血小板减少在登革患者中比在基孔肯雅热患者中更为多见；虽然本例患者血钙正常，但基孔肯雅热患者偶有低钙血症和肌酸激酶水平升高。
本例患者有牙龈出血，该症状可视作与这两种病毒性疾病相关的一种轻度出血表现，更多见于登革热患者，而该症状往往预示着重症登革热的发病，尤其是毛细血管渗漏综合征患者；本例患者没有该综合征。
患者现病史中描述的三类特征皮损—溃疡、荨麻疹和斑状痒疹，在基孔肯雅病毒感染者中均有所报道；此外，对称性累及中小关节群的关节痛也是基孔肯雅热的特征表现，而在登革热患者中并不常见。
鉴别诊断登革热与基孔肯雅热虽然比较困难，但却具有重要临床意义。登革热患者在疾病初始发热期后病情可迅速恶化，部分患者如满足特殊标准则需要住院观察或支持治疗；相比之下，基孔肯雅病毒感染的病死率较低，死亡多源于基础合并疾病，远期后遗症关节炎则非常痛苦。
止血带试验是临床应用较广的用于协助诊断登革热的一种方法，但该方法在疾病流行地区的敏感性（52-56%）和特异性（58-68%）都较低；因此，本例止血带试验阴性虽然不太倾向于登革热，但并不能协助排除该病可能性。
最后一项与诊断有关的重要信息，就是患者前往加勒比海旅游的时间。2013 年 10 月以前，西半球从未有基孔肯雅热的病例报道，那时该病主要局限于非洲和亚洲。然而，自 2013 年 12 月以来，美洲出现 100 万多例基孔肯雅病毒感染疑似病例，遍及美国、加勒比海、中美洲以及安第斯山以北南美洲国家。
本例患者 2013 年 12 月以后前往的加勒比海，且综上分析总体临床表现与急性基孔肯雅病毒感染相符。由于患者在发病第五天就诊，所以有可能检测得到基孔肯雅病毒特异性 IgM 抗体；如果无法检测诊断，在急性期和恢复期血清学再次检测有助于协助确诊。
综上，本例患者的入院诊断：登革热或基孔肯雅病毒感染
检验结果与预后分析
对患者进行了细小病毒 B19、登革热和基孔肯雅病毒的血液样本检测。细小病毒 B19 IgG 抗体滴度升高、IgM 抗体滴度正常，该结果意味着患者既往曾感染过该病毒；急性期和恢复期分别检测了登革热 IgG 和 IgM 抗体，结果均为阴性，故排除此诊断。
对于基孔肯雅热的检测方法有多种，可采用酶联免疫吸附试验行血清学检测，也可根据患者就诊时间检测病毒核酸。一般发病第一周可检测出高水平病毒血症，发病后 5-7 天出现特异性 IgM 抗体，并持续数月时间，随后不久即出现 IgG 抗体并终身存在。
送检本例患者血样本至参考实验室进行血清学检测。结果显示，抗基孔肯雅病毒 IgM 抗体阳性，IgG 抗体未检出；该结果提示患者有近期基孔肯雅病毒感染。
对患者进行为期两周的随访。患者诉手部持续关节痛，同时新出现了腰背部疼痛与僵硬，因而间断性口服对乙酰氨基酚和布洛芬缓解症状。患者诉疲劳感加重，但没有继续发热，几天后皮疹已经消退。
随访期间，肝功能检查结果和血小板计数正常。建议患者常规服用抗炎药物和质子泵抑制剂。第二个月期间，患者症状反复不定。发病后两月，患者因腕、肘、踝和膝关节严重关节痛再次就诊，同时诉情绪低落，不愿参与社交活动，并出现注意力集中困难。鉴于上述症状，患者不得不请病假。此次就诊后，给予患者美洛昔康治疗关节痛，并转诊精神科接受心理评估。
精神科接诊后发现，患者表现明显的抑郁症症状，同时合并头痛和关节痛。
患者症状之间具有关联性，基孔肯雅病毒感染可引起机体衰弱，临床表现为肌肉骨骼疼痛，而疼痛又与抑郁症内在关联，因而治疗减轻患者疼痛症状，则抑郁症就会有所改善。
最后，心理疏导并鼓励患者回归社会有助于促进症状改善。感染症状好转后，可以考虑使用一些抗抑郁药物协助加速情绪改善，但患者选择心理辅导治疗，遂后续鼓励患者克服疼痛参与社交活动，倾诉患病经历增加心理支持以给予正能量。
最终诊断：基孔肯雅病毒感染。
