《柳叶刀·感染性疾病》：流感疫苗尚有很大改进空间

10月25日在线发表于《柳叶刀感染性疾病》的大规模系统综述和Meta分析显示，接种流感疫苗的流感预防效果并不理想，对老年人的效果尤其不佳。

主要作者、明尼苏达大学感染性疾病研究和政策中心的MichaelT.Osterholm博士等人检索发现，1967~2011年2月，共有5,707项流感疫苗相关研究发表，但其中仅有31项(17项随机研究和14项观察性研究)符合严格标准，最重要的一条标准是将经培养或实时多聚酶链反应确诊的流感作为终点(LancetInfect.Dis.2011Oct.25[doi:10.1016/S1473-3099(11)70295-X])。

作者将“功效”定义为从随机临床试验中发现的流感风险降低，而将“有效性”定义为观察性研究在临床实践中发现的流感风险下降。排除以流感血清学诊断作为终点的研究，原因是半个多世纪前就已发现：接种灭活疫苗后抗体滴度增加，会导致难以判断是否达到了确诊流感所需的红细胞凝聚素抗体增加4倍的标准，从而使得假阴性结果大幅增加。然而，作者发现仍有大量已发表的研究将血清学诊断作为终点。

这项分析所纳入的研究，部分针对三价灭活疫苗(TIV)，其余则针对减毒活疫苗(LAIV)。时间跨度达12个流感季节的10项针对TIV的随机、对照试验显示，TIV在8个流感季节有显著“功效”。在时间跨度达9个流感季节的8项以年龄18~64岁的健康成年人为受试者的研究中，TIV的汇总“功效”为59%。1项以年龄6~24个月的幼儿为受试者、覆盖2个流感季节的研究显示，TIV第1年的“功效”为66%，而第2年骤降为-7%(JAMA2003;290:1608-16)。作者称，负号基本上表示无效，而不是提示疫苗反而增加风险。对于年龄2~17岁的儿童和≥65岁的老年人，没有随机、对照试验符合纳入标准。作者指出，由于早在1960年即已建议≥65岁的老年人接种流感疫苗，因此对这一人群开展安慰剂对照试验存在伦理问题。

而LAIV的情况则不同：在时间跨度为12个流感季节的10项随机对照试验中，9项显示LAIV有明显“功效”。这些试验均是在健康人中开展的。有6项研究针对年龄6个月~7岁的儿童，时间跨度为8个流感季节，结果显示LAIV在8个流感季节均有“功效”，汇总“功效”为83%。但LAIV在其他年龄段人群中的表现略逊一筹：1项针对年龄≥60岁老年人的研究显示，总体“功效”为42%，对60~69岁和≥70岁老年人的“功效”更低(Vaccine2009;28:228-34)。在3项针对年龄18~49岁人群的随机对照试验中，无一显示LAIV有明显保护作用。对于8~17岁人群，没有试验符合纳入标准。

9项观察性试验对季节性流感疫苗的“有效性”得出了不同结论：在17项内嵌式分析中，6项显示疫苗对需要治疗、实验室证实的流感有明显保护作用。这些研究并未说明接种TIV或LAIV的患者各占多大比例，但推测以TIV为主。在5项评估2009流行性H1N1疫苗的观察性研究显示，中位“有效性”为69%(范围60%~93%)。

作者指出，大家通常认为，当疫苗与流行病毒株良好匹配时总体“有效性”可达70%~90%，但实际上LAIV的“有效性”随流感季节和年龄段变化会有明显波动，某些流感季节的保护作用很弱甚至无效。70%~90%的“有效性”只存在于年龄≤7岁的儿童中。

Osterholm博士指出，亟需研发出病毒株覆盖更广、保护作用持续更久、对不同人群的适用性更好的新型流感疫苗。而且鉴于目前流感疫苗已被推荐用于所有人，因此相关研究需要在接种了已获准疫苗的人群中进行比较，并且应具有足够的效能检验优越性，而不仅仅是显示非劣效性。而在研发新型疫苗的同时，应当继续支持现有疫苗的接种工作。

虽然这篇报告显示，关于流感疫苗的预防效果缺乏高质量研究数据的支持，但Osterholm博士强调，这并不意味着应该停止接种流感疫苗。开展本项分析的目的并不是质疑目前的流感疫苗接种工作，而是希望推动新型流感疫苗的研发。他指出：“假如现有的疫苗已经获得了公共卫生部门的肯定和推荐，而且非常便宜，就很难指望风险投资和创新型企业愿意进入新型疫苗研发领域。”

这项分析由AlfredP.Sloan基金会资助，它是更大规模的CIDRAP流感疫苗报告的一部分，该报告预计将在今年晚些时候发布。

美国范德比尔特大学的WilliamSchaffner博士在接受采访时表示，上述分析结果并非新发现，“人们都知道流感疫苗是个好东西，但与完美还有很大距离”。“不过，虽然接种疫苗并不能完全预防流感，但的确能减少相关住院和死亡，其价值毋庸置疑。”他还强调，应该看到流感疫苗研发方面的新进展：过去5年间开展的针对流感疫苗的研究数量比之前40年间的总量还要多；Fluzone大剂量疫苗的免疫原性远强于老式TIV，已获准用于年龄≥65岁的老年人；欧洲已批准佐剂流感疫苗和以细胞为基础的流感疫苗，预计美国很快也会批准。

Osterholm博士及合著者均报告无相关利益冲突。Schaffner博士是赛诺菲-巴斯德和默克的数据安全性监测委员会成员，并曾担任诺华、葛兰素史克和辉瑞的顾问。