Nature Immunology:饿此病毒,愈彼疾病?

2012-02-24 16:13 来源:丁香园 作者:suva
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Nature Immunology在线发表的一项研究发现一种蛋白,它可保护人体某些免疫细胞免受最常见的致病性HIV病毒的侵扰,其机制在于剥夺HIV病毒复制所需的分子原料而把病毒饿扁。

来自罗彻斯特医学中心、纽约大学朗格尼医学中心以及多个法国研究院的科学家组成多国研究团队共同促成了这一成果。其中一名在罗切斯特实验室工作的研究生曾是非洲政治难民,他立志于帮助那些饱受HIV流行之苦的同胞们。

此研究不仅可望通过增强抗病毒活性而增加抗HIV药物疗效,更令人兴奋的是,研究结果可能加深我们对其他病原的认识,例如疱疹病毒,其在人胞内的复制机制就与HIV相同。

“研究结果可解释为什么现有的某些抗HIV药物在某些情况下更为有效,而其他情况下则不然。”罗彻斯特医学研究中心微生物学与免疫学教授Baek Kim博士是此论文的三位通讯作者之一,他说道,“这也让我们对许多其他人类病毒的致病方式有了新的认识”。本研究的主角SAMHD1蛋白表达于巨噬细胞(一种白细胞)及与之相关的树突细胞。去年研究者发现该分子可阻碍HIV-1感染巨噬细胞-而巨噬细胞功能在于摄取和清除病毒等入侵者。目前已发现该分子可阻断HIV所需的DNA生成和复制原料的供应。该合成DNA的原料即为dNTP,没有了dNTP,HIV病毒便无法在人体细胞内复制DNA。

该研究发现,由于巨噬细胞中存在的SAMHD1破坏大部分的合成原料,导致HIV-1几乎无法在巨噬细胞中复制。相反地,HIV-1借助巨噬细胞作为避难所,逃避免疫系统及抗病毒药物而得以在患者中存活多年。得益于这一潜伏机制,HIV在机体存活数十年后方可在人体无间断的免疫攻击下最终胜出。研究还发现,主要存在与非洲的另一常见HIV血清型——HIV-2具有一种可对抗SAMHD1的蛋白。该蛋白名为Vpx,可摧毁SAMHD1而使HIV-2得以感染巨噬细胞。过去尽管研究者已经知道Vpx是HIV-2感染巨噬细胞所必需的,但当时并不清楚其中的确切机制。

也许有人认为,那些可以在巨噬细胞之类重要细胞内复制的病毒似乎应该更为危险,但有趣的是,在HIV中并非如此。HIV-2的毒力事实上低于HIV-1。“我们并不确切知道SAMHD1和Vpx是如何影响HIV-1和HIV-2的毒力,但我们正在努力寻找答案,”Kim说,“对HIV-2而言,在巨噬细胞内更快复制并不使它更具毒力。”有一种可能的解释是,当病毒面临原料匮乏时——如同一个饥不择食的人——会把变异调机制到超速档,产生更多的变异来逃避SAMHD1依赖的途径。而HIV的持续变异特性也正是患者治疗中的难点之一。

“巨噬细胞中这种活跃的机制是有道理的,”Kim提道,“巨噬细胞就是要把有害病原吃掉,所以你不希望这些病原获得复制所需要的细胞结构。而巨噬细胞本身也不需要这些结构,因为它们不需要复制。因此,巨噬细胞通过SAMHD1来清除病原体复制所需的原料。这是一种了不起的宿主防御。我们的研究提示了一种抑制巨噬细胞内病毒复制的新方式,而巨噬细胞是一群非常重要的细胞,它们作为病毒感染的关键藏身之所,是HIV致病的原因。”

Waaqo Daddacha是此文章的两位第一作者之一,他作为研究生在罗切斯特加入Kim的研究团队。Daddacha生于埃塞尔比亚的奥罗米亚州,后以政治难民的身份来到美国。起初他是一名计算机程序员,随后决定投身HIV研究以帮助他的家乡——这个世界上HIV发病率最高的地区。“在老家,许多人感染了HIV,许多人因此而死去。我想要为解决这个问题尽一份力,这就是我加入HIV研究的原因,”Daddacha说道。他仍有家人在奥罗米亚。在Kim的实验室里他正致力于了解HIV患者的耐药情况,寻找控制耐药的方法而改善药物疗效。

和Daddacha一样,来自国家卫生和医学研究院的Hichem Lahouassa也是该文章的共同第一作者。Kim以外的另两名通讯作者分别是纽约大学朗格尼医学中心的Nathaniel Landau博士,和法国国家卫生和医学研究院的的Florence Margottin-Goguet博士。此研究得到美国国立卫生研究院、美国艾滋病研究基金、欧洲研究委员会、以及数个法国研究机构的资助。

编辑: 李林栋

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