PNAS：“通用”疫苗扫除一切流感

新出现的一种长效流感疫苗可以更大程度上保护人们，避免陷于一年一度流感的困扰。普林斯顿大学研究者已经发现一种“通用”疫苗可以抑制流感病毒的变异和传播，在第一时间最快最广的预防流感的发生。通用型也叫交叉保护型疫苗，正像它们的名字一样可以有效的对抗几种流感毒株。世界上很多实验室正在开发这种疫苗，一些已经在开展临床试验。

研究者们最近在《国家科学学院进展》中报导指出，新的疫苗可以使流感病毒的毒性降低，使其更难传播。同时，新的疫苗作用于病毒的保守部分，可以阻止病毒对免疫系统的进攻和破坏。而目前所应用的流感疫苗，基本靶标都是病原体最容易变异的部分。这个团队开发的计算模型显示靶向保守部位对流感病毒的季节性爆发以及隔段时间进化出现的高传染性新毒株具有空前的控制性。研究者还报导交叉保护型疫苗还可以提高现有疫苗的有效性，因为目前的疫苗都是仅针对一个流感株进行设计的。

控制流感现在更像是在“追逐一个会移动的目标”，要达到这个目的，可以以目前正在进行的针对广泛人群的保护机制研究作为参考，这项研究的第一作者Nimalan Arinaminpathy这样说。他是普林斯顿生态学和生物进化学的博士后研究助理。“因为流感病毒经常变异可以逃过机体的免疫系统，高危人群比如哮喘病人和老年人每年会优先使用这些疫苗。”rinaminpathy说到。“所以，在现阶段，临床试验主要在这些接受疫苗的人群中进行考察，但是我们最终希望可以逐渐控制病毒的传播和进化，”他说。“我们的模型可以为”通用”疫苗能够达到这种目的的出发点和可行性提供强大的理论基础。”Arinaminpathy和共同作者Bryan Crenfell在一个实验室工作，还有普林斯顿大学生态学和生物进化学以及公共事务系的教授Sarah Fenton和Kathryn Briger。第二作者是Oliver Ratmann，杜克大学博士后；其他作者还包括Katia Koelle,杜克大学生物学教授；美国食品与药品监督管理局的Suzanne Epstein和Graeme Price;以及国家卫生福格蒂国际中心研究所的研究员Cecile Vibound和Mark Miller医生。

加利福尼亚-洛杉矶大学（UCLA）的生态学和生物进化学副教授James Lloyd-Smith说这项研究可以为通用疫苗怎样抵御大范围流感毒株从而使公众卫生受益提供真实和重要的评估。Lloyd-Smith虽然没有参加这项工作，但对此非常熟悉。“这项研究首先立足于下一代疫苗所产生的公众效果，具体表现在病毒所具有的流行性和变异性两方面的影响，”Lloyd-Smith继续说。“他们将这些疫苗的最新临床数据和流感病毒最好的进化和流行模型结合起来，寻找重要和相关的信息，以此来支持新的疫苗如何开展实施。”“他们非常清楚的指出这些疫苗将来可以产生哪些影响，”他说。“这样的目的就是给疫苗生产者继续研究和开发提供动力并且引导卫生健康事业的当权者考虑在这种新型疫苗获得审批后就开始使用它们。Arinaminpathy和他的同事们用通用疫苗的原型开发了这个模型。他说最近这些年，新流感毒株的爆发（比如2003年的禽流感），以及生物科技的突飞猛进使得制药公司的研究团队和政府部门组织（例如国家健康研究所）将工作放在交叉保护型疫苗研制上。计划用1到5年的时间来开发一种可投入使用的疫苗。

目前生产的流感疫苗都是针对世界卫生组织预测的当季流行的毒株。接种主要保护的对象是对这种病毒易感的人群。但是这个方法不能长期或者广泛的提供免疫保护，Arinaminpathy说。流感病毒总在进化，所以疫苗每年都需要更新。具体的原因是这些疫苗所针对的靶点是红血球凝集素（HA），HA是一种伸出病毒表面的蛋白，可以使病毒粘附和入侵宿主细胞。HA具有很高的环境适应性，其组成部分的微小变异就可以产生新亚类病毒，这样就使根据之前亚类病毒设计的疫苗失效，从而产生众所周知的“免疫逃逸”。通用疫苗没有采取这种方法，它绕过伸出的HA表面，将靶标定义为更保守的，也就是进化相对较少的蛋白，Arinaminpathy说。因为HA们依然处于激活状态，所以病毒可能还会感染人类，但是却不能造成很大的危害。

各种各样的通用疫苗已经被开发出来靶向病毒的多种组成成分，但是他们全部都有减慢不同流感变异株相互传播的可能，Arinaminpathy说到。研究者们在他们的模型疫苗中使用了靶向保守部位这种核心特征。他们通过流行性和传染性这两个流感爆发的指标来考察通用疫苗的有效性。

流感的流行性，即新的高传染性毒株突然快速的传播，是很难预测的，并且单独依靠一方面因素很难控制，Arinaminpathy说。但是通用疫苗作用的病毒部位对于所有的流感类型来讲都是相对保守的，甚至是流行性流感病毒。研究者们发现疫苗可以大范围防止流行，即使在只有一部分人接受免疫的情况下。所以这种疫苗可以提高“群体免疫力”，因为即便没有免疫，周围免疫过的人都具有免疫性，从而可以保护未免疫的个体免受感染。接下来，研究者们开始深入探讨交叉保护型疫苗是如何打败每年冬天引起传染性流感的病毒们。为了测试疫苗如何影响流感病毒，研究者们根据两个常用的流感进化理论来研究他们的模型，其中一个理论是Koelle 2006年报导在《科学》杂志上面的工作。

在很多案例中，通用疫苗的免疫效果可以维持很多年，并且可以减缓病毒进化或者免疫逃逸。更重要的是，研究者们发现通用疫苗不用激发全面的保护作用就可以控制流感，Arinaminpathy说。为了说明通用疫苗在流感免疫水平可能存在的不同点，Arinaminpathy和他的同事们假设他们的理想疫苗不仅可以保护人们免受感染，还可以降低咳嗽和流涕等症状的严重性，这样病毒传播的机会就大大降低了。

研究者们的模拟显示感染人群的总数会下降，也就意味着更少的人获得了对当下占主要优势的流感毒株的免疫力。这样就会达到消除新毒株产生的优势，Arinaminpathy说。因为，更少的感染率意味着更少的人变成突变病毒的携带者，大多数人根本没有感染过原始的毒株。“我们发现截断了流感的传播，就截断了流感的进化，”Arinaminpathy说到。“我们的模型解释了我们是怎么通过这种方式来控制流感的，而不是简单的每几年用疫苗中和它一次。”“你可以关闭学校，按照你想的方式来管理目前疫苗和抗病毒药物的生产，但是不可能阻止长时间的传播”他说。“通过交叉保护型疫苗，我们也许能够最终在很长一段时间里面阻止所有流感毒株的传播，这种阻止是通过影响病毒进化来达到的。”

也就是说，研究者们预测交叉保护型疫苗可以协助现有的，针对特定毒株产生免疫，但会使病毒进化的疫苗，将其诱导的病毒进化程度降到最小。如果是这样的话，通用疫苗将会使对抗流感的现存办法增加而不是取代现有疫苗，UCLA的Lloyd-Smith说。“流感的控制一直很困难，因为病毒一直在进化当中。它总是优先于传统的控制方法一步。所以，针对某种毒株的疫苗总是在追赶去年的病毒，”Lloyd-Smith说。“通过两种疫苗的共同使用，我们可以使传统疫苗在更新换代之前使用更长时间，”他说。“这样我们和流感的进化竞争更为激烈了，通用疫苗不会完全使流感灭绝，但是它们将会把我们的控制措施上升到一个新的阶段。”