乙型肝炎表面抗原阳性5个月且尿蛋白阳性一例

1.病例简介

患者，男，31 岁。主因“肝区不适1 年，发现乙型肝炎表面抗原阳性5 个月”于2011 年10 月9 日入院。患者1 年前自觉肝区不适，伴有双肾区不适，无乏力、食欲不振、恶心、呕吐、腹胀等； 无眼黄、尿黄； 无颜面、双下肢水肿。5 个月前于本院门诊查乙肝系列，提示大三阳( HBsAg > 250IU/ml，HBeAg1366. 37S /CO，Anti-HBc 10. 68S /CO) ，肝功能正常，HBV DNA 3. 37 × 107copies /ml，甲胎蛋白( AFP)2. 9ng /ml。肾功能： 尿素8. 75mmol /L，肌酐100. 7μmol /L，尿酸515μmol /L。腹部彩超提示肝弥散性病变、脾稍大，建议随诊观察。今门诊查尿常规： 潜血( + + + ) ，蛋白( + + + ) ，为系统检查治疗入院。

既往史、家族史： 无手术、输血史，否认乙肝家族史，否认肝炎患者密切接触史。

入院查体： 体温36. 4℃，脉搏80 次/分，呼吸30 次/分，血压130 /85mmHg。神志清，皮肤、黏膜无黄染，未见淤点、淤斑，肝掌可疑，蜘蛛痣阴性，心肺查体未见异常，腹部平坦，肝脾肋下未触及，墨菲征阴性，移动性浊音阴性，双下肢无水肿，扑翼样震颤阴性，踝阵挛阴性。

2011 年10 月10 日入院完善检查提示： 血常规： 白细胞5. 66 × 109 /L，中性粒细胞0. 61，红细胞5. 31 ×1012 /L，血红蛋白159g /L，血小板172 × 109 /L。尿常规： 潜血( + + ) ，蛋白( + + + ) 。尿蛋白定量：89mg /dl。HBsAg > 250IU/ml，HBeAg 1699. 98S /CO，Anti-HBc 11. 81S /CO。HBV DNA 2. 27 × 107copies /ml。肾功能： 尿素7. 08mmol /L，肌酐92. 1μmol /L，尿酸433. 5μmol /L。血脂： 甘油三酯3. 5mmol /L，高密度脂蛋白0. 87mmol /L。

建议行肾穿刺活检病理检查进一步明确乙肝与肾损害的关系，患者拒绝。2011 年10 月19 日开始服用恩替卡韦分散片抗病毒、缬沙坦减少尿蛋白治疗，此后定期于本院复查。

确定诊断： 慢性轻度乙型病毒性肝炎； 血尿、蛋白尿原因未明。

治疗随访： 2011 年11 月22 日复查尿常规： 潜血( + + + ) ，蛋白( + + + ) 。尿蛋白定量：83mg /dl。HBV DNA 1. 19 × 104copies /ml。肾功能：尿素6. 53mmol /L，肌酐105. 1μmol /L，尿酸478. 6μmol /L。肝功能： ALT 34. 4U/L，AST 27. 8U/L，TBIL 17. 2μmol /L，ALB 43. 5g /L，凝血酶原活动度95. 5%。

2011 年12 月27 日复查尿常规： 潜血( + + ) ，蛋白( + + ) ，尿蛋白定量： 104mg /dl。HBsAg >250IU/ml，HBeAg 955. 95S /CO，Anti-HBc 9. 91S /CO，HBV DNA 1. 57 × 103copies /ml。肾功能： 尿素6. 01mmol /L， 肌酐100. 9μmol /L， 尿酸490. 6μmol /L。肝功能： ALT 24. 1U/L，AST 21. 9U/L，TBIL 17. 6μmol /L，ALB 44. 9g /L。患者e 抗原滴度下降，HBV DNA 下降，肝、肾功能稳定，建议继续抗病毒、减少尿蛋白治疗，随诊、观察。

2.讨论

本例患者为青年男性，感染乙型肝炎病毒( HBV) 的原因不明，肝功能正常，无黄疸及厌油、食欲不振等消化道症状，检查发现HBV 标志物阳性，尿检异常。

乙型肝炎病毒相关性肾炎( HBV-GN) 是指HBV感染引起的一种继发性肾小球肾炎，简称为乙肝病毒相关性肾炎。参照中华医学会“1989 年北京乙型肝炎病毒相关性肾炎座谈会”的建议，HBV-GN 的诊断标准为： ①血清HBV 抗原阳性； ②肾组织活检证实有肾小球肾炎，并除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病； ③肾组织中有HBV 抗原成分存在。肾组织切片找到HBV 抗原在诊断中最重要。如果肾组织未检出HBV 抗原或无条件进行检测，则可根据临床表现和其他检测指标，拟诊HBV 相关肾炎。该患者未能行肾穿刺活检病理检查，故不能明确是乙肝肾炎还是慢性肾炎合并HBV 感染。两者的治疗方案一致，都是首选抗病毒治疗。

目前抗病毒药物有干扰素( IFN) 和核苷( 酸) 类似物。国内1 项随机对照研究用INF-2α 治疗HBVGN患儿，治疗组3 个月内蛋白尿消失并伴血清HBcAg阴转，对照组50% 仍有重度蛋白尿，但停止INF-2α 治疗后可出现HBV 的感染及蛋白尿的复发。此外，由于干扰素不良反应明显、费用昂贵，患者不能接受。目前国内已经上市的核苷( 酸) 类似物有拉米夫定( lamivudine) 、阿德福韦酯( adefovir) 、替比夫定和恩替卡韦( entecavir) 。研究显示，拉米夫定抗病毒治疗具有降低蛋白尿、升高人血白蛋白作用，可使肝功能正常，血HBV DNA 转阴，6 个月、12 个月肾病完全缓解率分别为40%、60%，3 年肾存活率100%，可改善HBV 相关膜性肾病患者的长期预后。但是拉米夫定作用位点单一，基因突变的HBV 易对拉米夫定产生耐药。阿德福韦酯耐药和病毒变异率较低，但由于有潜在的肾毒性，慎用于肾炎患者。恩替卡韦是2005 年食品和药物管理局批准用于治疗慢性HBV 感染的口服抗病毒药物，能有效抑制HBV DNA 聚合酶，迅速降低体内HBV 复制水平，无肾毒性，且病毒变异的发生率低。恩替卡韦以强效的抗HBV 和高耐药屏障作用，能够实现迅速、有效、持续地抑制病毒。与拉米夫定相比，恩替卡韦在肝组织学改善、HBV DNA 水平下降幅度、ALT 恢复正常方面均有更好的疗效。研究表明，抗病毒治疗可使部分患者血HBsAg 或HBeAg、HBVDNA 转阴，随着HBV 复制活动减弱以及HBeAg 的清除，HBV-GN 患者的蛋白尿缓解，肾功能得到改善。HBV-GN 患者的蛋白尿缓解率与病毒学应答率密切相关。本例患者选用恩替卡韦分散片抗病毒治疗10 周，HBV DNA 下降4 个log。

对于持续蛋白尿或出现早期肾衰竭者，在抗病毒治疗的基础上，应加用血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI) 或血管紧张素转化酶受体拮抗剂( ARB) ，ACEI 可降低肾小球内压，改善肾小球基底膜的通透性，抑制系膜增生等，可减少尿蛋白，保护肾功能，延缓各种肾脏疾病的进展。

高尿酸是肾脏疾病进展的独立危险因素。HBV-GN 患者高尿酸血症发生的机制主要包括肾小球滤过减少和肾小管的分泌排泄减少两个方面。高尿酸血症可导致HBV-GN 患者肾功能下降。一方面高尿酸血症通过尿酸盐沉积肾小管和肾间质，影响肾小球血管网及细小动脉而损害肾功能； 另一方面高尿酸血症能直接刺激血管平滑肌细胞增殖，激活肾素- 血管紧张素系统，阻遏一氧化氮( NO) 生成，促进肾衰竭。本例患者多次查血尿酸水平升高，因此需要注意低嘌呤饮食，减少血尿酸水平，延缓肾衰竭进展。

激素和免疫抑制剂不良反应明显，且会延缓宿主对HBV 的清除能力，激素还有加强HBV 在血细胞中的复制，或使其发展到慢性携带状态的作用，能加重肝脏本身病变，故不主张应用。但对存在大量蛋白尿、严重低白蛋白血症致水肿明显，且HBV 复制指标阴性时，可应用激素改善蛋白尿及水肿，并可防止患者进入慢性肾衰竭。但疗程不宜太长( 不宜超过8 周) ，剂量宜偏小，且同时应用抗病毒药物，并密切监视HBV 复制指标及肝脏病变。