咳嗽是内科就诊患者最常见的临床症状之一，引起咳嗽的原因诸多，涉及呼吸系统及呼吸系统之外的多种疾病。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组先后2次制订《咳嗽的诊断与治疗指南》，这对于我国规范化诊断与治疗咳嗽尤其是对慢性咳嗽的诊治起到极大的推动作用。不过，指南并没有穷尽咳嗽的所有问题。虽然指南中提到“（咳嗽）患者最易被临床医生所疏忽，很多患者长期被误诊，大量使用抗菌药物治疗……”，但不可否认的是，现实临床实践中，抗生素在慢性咳嗽诊治中的使用频率极高，且对部分患者是有效的。由于缺乏相关的以循证医学为基础的大样本、多中心临床研究，因此目前尚不清楚各种感染与不明原因慢性咳嗽之间的关系。
长期以来，百日咳被认为在儿童呼吸道感染性疾病中较为常见，可引起长达数月之久的咳嗽。近年研究表明，鲍特氏百日咳杆菌（简称百日咳杆菌）感染也是引起成人慢性咳嗽的常见原因，但在普遍预防接种“百白破”疫苗的当今以及成人感染后症状的不典型，百日咳杆菌感染尚未引起临床医师的足够重视，对于其在成人慢性咳嗽中的作用及临床意义似乎早已淡忘。本文就二者之间的相互关系及研究现状作一介绍，旨在提高临床对其重视程度。
1慢性咳嗽病因简介
不明原因慢性咳嗽（简称慢性咳嗽）是指X线胸片无明显异常，以咳嗽为主要甚至惟一症状，时间＞8周的咳嗽。
在我国，慢性咳嗽的常见病因有咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征/鼻后滴流综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎和胃食管反流性咳嗽，这些病因占呼吸内科门诊慢性咳嗽病因的70%～95%。其中，咳嗽变异性哮喘常为慢性咳嗽的首位病因，占慢性咳嗽的14%～62%。慢性咳嗽可由1种或多种病因引起，以单一病因为多，但2种或多种因素导致者也并非少见。研究表明，我国慢性咳嗽的病因因地域不同而有所差异。在广州，嗜酸粒细胞性支气管炎是引起慢性咳嗽的一个重要原因，气道具有以嗜酸粒细胞为主的炎症，糖皮质激素治疗效果良好。在北京，咳嗽变异性哮喘和胃食管反流性咳嗽比例稍高，而嗜酸粒细胞性支气管炎和变应性咳嗽的比例则更低。上海的研究显示，咳嗽变异性哮喘的分布频率随季节而变化，而其他病因无明显季节差异。
日本慢性咳嗽的病因与我国类似，咳嗽变异性哮喘是第一位病因。而在美国，引发慢性咳嗽的前三位病因分别是鼻后滴流综合征、咳嗽变异性哮喘和胃食管反流性咳嗽。
除上述提到的病因外，引起慢性咳嗽的其他病因虽较少见，但涉及面广。不仅与呼吸系统疾病有关，还与其他系统的疾病有关。
2感染后咳嗽
《咳嗽的诊断与治疗指南》的制订，对于我国规范化诊断与治疗咳嗽起到了极大的推动作用。但指南并没有穷尽咳嗽的所有问题，其中一个较为突出的问题就是感染与慢性咳嗽的相关性。虽然指南指出，“（咳嗽）患者最易被临床医生所疏忽，很多患者长期被误诊，大量使用抗菌药物治疗……”，“多数慢性咳嗽与感染无关，无需使用抗菌药物治疗”。但不可否认的事实是，在我国的现实临床实践中，抗生素在对慢性咳嗽诊治中的使用频率极高。为什么指南与现实之间会有如此大的差别？其主要原因是咳嗽病因知识的普及不足，但尚与以下原因有关：一是抗生素尤其是大环内酯类抗生素对部分慢性咳嗽患者有效；二是缺乏大样本、多中心临床研究，因而不清楚各种特殊感染与成人不明原因慢性咳嗽之间的关系。
虽然指南并未就感染与慢性咳嗽的相关性作出明确说明，但也并未完全否认二者的相关性。在2009年版咳嗽指南中指出：“除呼吸道病毒外，其他病原体如细菌、支原体和衣原体等均可能引起感染后咳嗽”，“感染后咳嗽为自限性，多能自行缓解。通常不必使用抗生素，但对肺炎支原体、肺炎衣原体和百日咳杆菌引起的感染后咳嗽，使用大环内酯类抗生素治疗有效”。
临床医师大多认为抗生素尤其是大环内酯类抗生素对于部分慢性咳嗽患者的有效性与大环内酯类能够覆盖支原体、衣原体这些非典型病原体有关，而较少将其与百日咳杆菌相连。其实，很早以前，人们就已知百日咳杆菌可引起长达数月之久的咳嗽，但在普遍预防接种的当今，对于其在成人慢性咳嗽中的作用及临床意义似乎已淡忘。而早在2006年英国胸科学会有关成人慢性咳嗽治疗的推荐指南中就指出，“百日咳杆菌感染能够导致成人慢性咳嗽，因为越来越多的证据表明百日咳是持续性咳嗽的一个原因”。
3百日咳杆菌感染与成人慢性咳嗽等疾病的相关性
百日咳是儿童呼吸道感染最为常见的疾病之一，近年研究表明，百日咳传染已由常见的儿童一儿童模式变为成人/青少年一儿童模式，由于成人感染百日咳杆菌后的慢性咳嗽症状不典型，几乎很少有阵发痉挛性咳嗽所引起的鸡鸣音，再加上“百白破”疫苗的普遍接种，临床对成人百日咳感染的重视程度不够，以致对百日咳感染在成年人慢性咳嗽中的地位的了解也不充分。
感染后咳嗽在成年人中的患病率约为11%～25%，而成人百日咳杆菌感染是其中的一类。百日咳的临床表现随患者年龄的不同而有所差异，典型的“阵发、痉挛性、鸡鸣音样咳嗽”在成年人并不多见，呼吸突然中断或咽喉部刺激感反而较为常见。咳嗽时间的不断延长是成年人百日咳杆菌感染的重要临床特点。
3.1成人慢性咳嗽患者百日咳感染率 临床医师一般认为百日咳杆菌的成人感染率很低，尤其是在人们普遍接种“百白破”疫苗的当今。但正如近年来我国成人麻疹的发病率有增加之势一样，成人百日咳杆菌感染率并不低，慢性咳嗽与百日咳感染密切相关，已成为成年慢性咳嗽的重要原因，同时也是一个容易被忽视和误诊的原因。
3.1.1欧美的研究结果 英国的流行病学资料显示，自1995年以来，百日咳杆菌在成人中的总体感染率是增加的。一项来自英国的研究显示，应用ELISA方法检测血清抗体滴度，虽然英国普通人群百日咳杆菌感染率仅为0.33%，但咳嗽患者百日咳杆菌感染率却近28%。Antico等应用血清学、PCR及细菌培养方法对180例意大利成年不明原因慢性干咳者进行检测，百日咳杆菌的感染率为10%。Birkebaek等的研究显示，在丹麦，由百日咳杆菌感染引起的慢性咳嗽占16%。在法国某疫苗高覆盖地区（60%的患者曾接种过疫苗）进行的一项有关成人慢性咳嗽与百日咳杆菌感染的相关性研究中，32% （70/217）的患者被确诊感染。所有被诊断的病例咳嗽平均持续时间达49 d（范围是13～123 d）。
一份来自美国的报道显示，成人慢性咳嗽者百日咳感染率为12.4%。另一项由Wright等完成的研究表明，由百日咳杆菌感染引起的咳嗽占成人慢性咳嗽的21%。虽然标本量不大，但研究者认为，在美国以往也认为百日咳杆菌感染很少成为成人慢性咳嗽的病因，但越来越多的证据支持它是成人持续咳嗽的一个重要原因。由于成人感染后的咳嗽症状多不典型，容易误诊和治疗错误，因此这应当引起临床上的重视，并将之列为成人慢性咳嗽病因中的一个鉴别诊断。
3.1.2亚洲的研究结果在亚洲有关成年百日咳发病率的研究报道较少。
在韩国进行的一项研究包含2002年9月至2003年5月131例成人长期咳嗽的患者，对所取标本进行PCR和培养，结果显示，2.9%患者PCR检测阳性，认为百日咳杆菌感染是成人慢性咳嗽的病因之一（以往在韩国未见类似报道）。
日本仓敷中央医院的Ishida等于2006年7月至2008年6月间前瞻性研究了长期咳嗽成人患者“感染后咳嗽”的发生率及临床特征，结果显示，肺炎支原体性支气管炎、肺炎衣原体性支气管炎以及百日咳的阳性率分别为5.5%、4.1%、9.2%。包括“普通感冒后咳嗽”在内的所有感染后咳嗽占全部长期咳嗽患者的39.4%。由上述病因引起的咳嗽性质缺乏特异性，相互之间无明显差异，难于与其他感染后咳嗽的疾病相鉴别。
我国也有学者研究了咳嗽与百日咳感染的相关性，他们对188例咳嗽患者进行检测，以细菌培养和PCR方法作为检测方法，结果显示5.8%成人咳嗽患者存在百日咳杆菌感染，而以ELISA来检测血清百日咳杆菌抗体滴度，阳性率高达17.6%。
3.2百日咳杆菌感染与其他呼吸系统疾病的相关性Beaver等研究了慢性咽、喉炎患者百日咳杆菌的感染情况。对54例有症状（清喉、声嘶、咳嗽）及体征（喉及声门下红斑、水肿）、时间≥6周的慢性咽喉炎患者，检测血清中百日咳杆菌的抗体滴度作为诊断方法，结果显示，13例（24%）lgA、IgG抗体升高，9例（17%）lgM升高，另有8例（15%）支原体IgM升高。该研究者认为百日咳杆菌及肺炎支原体在慢性咽、喉炎的病因中有着重要地位，百日咳杆菌感染病程经过缓慢，可表现为不典型严重咳嗽。
瑞典学者Bonhoeffer等研究了百日咳杆菌感染与慢性支气管炎急性发作（AECB）的相关性，采用ELISA、PCR及细菌培养方法，结果显示31%的AECB患者达到百日咳杆菌感染的血清学诊断标准，并认为百日咳杆菌感染在AECB中可能起着重要作用，必要时需考虑接种百日咳疫苗。
近期法国学者报道1例79岁、广泛性支气管扩张的女性患者，该患者在1年的时间里因呼吸困难、严重咳嗽和咳脓性痰先后5次住院，每次痰液中均分离出百日咳杆菌，提示百日咳杆菌可以持续存在于慢性阻塞性肺病患者的气道中，并在其急性发作中起作用。
Kochethu等报道了1例骨髓移植术后患者发生的百日咳杆菌感染。该患者为男性，42岁，因慢性髓白血病而接受造血干细胞移植，2年后因当地暴发一次百日咳而感染。由于以往的临床经验提示免疫功能受损的成人患者在发生百日咳杆菌感染后的病死率很高，而目前对于7岁以上的儿童就不再推荐接种百日咳疫苗，因此该学者提出对于接受骨髓移植术后的患者在手术后必要时可考虑接种百日咳疫苗。
4百日咳发病机制
百日咳是一种呼吸道传染性疾病，其感染是机体吸入含鲍特氏百日咳杆菌的气溶胶后，细菌通过黏附分子黏附于气道，并产生毒素，引起气道上皮发生炎症和渗出，同时损害纤毛上皮细胞，进而导致痉挛性咳嗽等一系列症状。
百日咳杆菌的致病力主要取决于2个因素：一是以丝状血凝素为代表的黏附素及菌毛，虽本身对机体无毒害作用，但在百日咳杆菌黏附和定植于呼吸道上皮的过程中起主要作用；另一个因素是百日咳杆菌所产生的百日咳毒素，不仅损害气道上皮细胞及破坏纤毛活动，而且在此过程中，毒素刺激气道上皮细胞及裸露的神经末梢引起咳嗽。
尽管目前对于百日咳杆菌与气道黏膜间的相互作用尚不甚清楚，但通过离体试验发现，百日咳杆菌对人体呼吸道黏膜的影响是通过黏附于纤毛而起作用的，它很少黏附无纤毛细胞，在第1个24 h纤毛细胞上细菌的密度增加5倍。在黏附纤毛时，最常黏附基底部，且空间排列无序；黏附过程伴随着组织和黏膜的破坏以及气道高分泌。
5诊断
用于诊断百日咳杆菌感染的实验室方法有3种：细菌学培养、血清抗体检测、分子生物学方法。
5.1细菌学培养细菌学培养是诊断百日咳的金标准，特异性高，但周期长，敏感性低。敏感性受到多种因素的影响，如标本采集的时机、是否应用抗生素、是否接种过相关疫苗等。培养方法对于有着慢.性咳嗽的成年患者，大多呈阴性结果。
5.2血清抗体检测 血清抗体检测主要是应用ELISA来检测患者血清中百日咳杆菌的IgG、IgM及IgA。该方法的敏感性及特异性均较高，而且快速、简便，尤其是对处在病程后期患者的诊断。通过比较急性期和恢复期的血清抗体水平，可为诊断提供依据。在诊断由百日咳杆菌感染所致的慢性咳嗽时，美国和澳大利亚主要依靠免疫学检测单次血清中抗体滴度高于对照组2个几何级数，其次依靠4倍血清抗体滴度升高。
5.3分子生物学方法PCR可以快速而又敏感地检测出标本中的百日咳杆菌，包括多重PCR、巢式PCR以及Real-time PCR。一般认为其敏感性及特异性均极高，但尚缺乏标准化操作流程，而且存在着假阳性及假阴性结果。
6治疗
对鲍特氏百日咳杆菌感染所引起的慢性咳嗽的治疗，首先是应用敏感抗生素治疗，其次是对症治疗。
百日咳杆菌对多种抗生素敏感，尤其是以红霉素为代表的大环内酯类，新型大环内酯类如阿奇霉素由于总体不良事件少，因而在临床上更受青睐。大环内酯类的疗效与用药时机有关，以在卡他阶段剐开始时给予效果最佳。值得注意的是，美国于1994年分离出第1株对红霉素耐药的百日咳杆菌，之后又陆续分离出多株。但我国有关对临床分离的百日咳杆菌药物敏感性监测的资料尚少，有限的资料并未发现对红霉素耐药的百日咳杆菌。
除大环内酯类抗生素外，氟喹诺酮类抗生素如环丙沙星也是一种选择。
对重症患者，可以试用抗百日咳免疫球蛋白治疗。肾上腺皮质激素也被推荐用于病情严重的百日咳患者的治疗，以减轻症状与缩短病程。
7结语
随着各国慢性咳嗽诊治指南的相继推出，临床上对慢性咳嗽的病因诊断与治疗越来越规范和完善。但纵观各种咳嗽指南，有关感染后咳嗽（包括百日咳杆菌感染与咳嗽关系）的叙述相对简单，对抗生素在感染后咳嗽治疗中的地位也未能明确，这主要是缺少相应的大型流行病学资料之故。对于由百日咳杆菌感染引起的成人慢性咳嗽，由于临床症状的不典型以及认识上的传统观念，较少得到临床医师的重视。而现有的研究提示临床需要改变这些传统观点，当然也极需要进行多中心临床研究来证实二者的相关性，并规范对其早期诊断及治疗。
