超强盘点:与抗菌药「相爱相杀」的5大类药物

2016-09-20 07:55 来源:丁香园 作者:格桑花
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临床上因单药治疗疗效不满意而采用两种或多种药物联合治疗是比较常见的。抗菌药物联合用药的优点很多:对于单一抗菌药物不能控制的混合感染,采用不同类抗菌药物可互为补充,扩大抗菌谱;对于单一抗菌药物难以控制的严重感染,采用不同作用机制的具协同作用的药物能达到强大的杀菌作用。

抗菌药物联合使用

由于单一抗菌药物难以控制混合感染及严重感染,且由于长程治疗时病原菌产生耐药性的概率较大,疗效不理想,故常需要联合应用两种具协同作用的药物进行抗感染治疗;而对于某些抗感染药物(如抗真菌药物)伴随发生的不良反应,临床上也常联合使用预防或处理不良反应发生的其他药物,以保证抗感染治疗的顺利进行。

值得注意的是,抗菌药物的联合应用要有指征,在下列情况下需要联合用药:两药联合后有明显协同作用;延缓细菌耐药性的产生;扩大抗菌谱;减轻副作用。实际上联合用药仅适用于少数情况,临床上许多感染用一种敏感的抗菌药物即可获得控制。

1. β-内酰胺类与氨基苷类联用:

对细菌感染而言,联合用药的选择以青霉素类或头孢菌素类及其他 β-内酰胺类与氨基苷类的联合常用,因上述两类药物的联合具有明显的协同抗菌作用,可提高疗效。但是由于氨基糖苷类药物具有耳毒性,因此在临床实际的使用过程中逐渐谨慎起来,近年的的统计表示,目前在临床上已经较少将β-内酰胺类药物和氨基糖苷类药物联用。

2. 与酶抑制剂联用:

(1)β-内酰胺类抗生素是应用最广泛的一类抗生素,其特点是血药浓度高、抗菌谱广、毒性相对较低。近年来,因细菌中产β-内酰胺酶菌株越来越多/(耐药菌株),一些传统药物的应用价值有所下降。

而克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦这些β-内酰胺酶抑制剂本身属于非典型β-内酰胺类抗生素,当其单独使用时只有很弱的杀菌作用,将其与对β-内酰胺酶不够稳定的药物组成抗生素合剂,可使青霉素类和头孢菌素类药物的抗菌活性不再被细菌产生的β-内酰胺酶所抑制,使得原先耐药的致病菌变得敏感,在临床上已获得了广泛的应用。

(2)亚胺培南抗菌活性极强,但它易被去氢肽酶所水解、破坏。亚胺培南与去氢肽酶的抑制剂西司他丁联合应用后,使亚胺培南的抗菌活性得以保持。

(3)两药的作用机制相同,但作用于细菌代谢的不同环节:

如磺胺药与甲氧苄啶的联合:磺胺药抑制细菌二氢叶酸合成酶,使二氢叶酸的合成受阻,甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸。这两种药物合用,可使细菌的叶酸代谢受到序贯的双重阻断。这种联合用药可使抗菌活性增强很多倍,同时增宽抗菌谱。

值得提出的是,呼吸系统疾病为慢性疾病,许多患者多有反复使用抗生素、镇咳、祛痰药、吸入糖皮质激素的病史,但「联用就会增加疗效」的观点是错误的。

首先,并不是推荐所有的不同类别的药物联用。如阿米卡星与克林霉素就不能合用,因为两者均有神经肌肉接头阻滞作用,危险性较大,甚至会引起呼吸抑制。头孢类药物在与氨基糖苷类混合可互相灭活,联合用药时应分开配制,在不同部位给药。两种药物联用时,在输完一种药物后,中间加输空白溶媒冲洗后再输注另一种药物。

其次,同一类药的重复用药,不良反应会增加,为治疗所忌。如有些患者同时吸入均含有糖皮质激素抗炎成分的沙美特罗替卡松粉吸入剂和布地奈德福莫特罗粉吸入剂;庆大霉素和卡那霉素,均为氨基糖苷类抗生素,但二者抗菌活性及适应证均有差异,药物联用可能造成使用效果降低。

最后,呼吸疾病患者多为老年人,存在不同的脏器功能减退,药效阈值窄,对药物的敏感性和耐受性不同于青壮年,因而容易发生药物蓄积,不良反应增加。

抗菌药物的联用实例

1. β-内酰胺类与大环内酯类联用:

临床上一些经验用药,如 β-内酰胺类与大环内酯类联合应用至今仍有争议。传统理论认为,β-内酰胺类主要通过与细胞外膜的青霉素结合蛋白结合,干扰细菌细胞壁的合成,造成细胞壁的缺损、细菌破裂死亡,而对已形成的细胞壁无影响,所以对繁殖期细菌作用较静止期强。

而大环内酯类为快速抑菌剂,主要通过不同途径阻断细菌蛋白合成,迅速抑制细菌生长而使其处于静止状态,减弱前者的杀菌作用。在实际应用过程中 β-内酰胺类与大环内酯类抗生素联合的合理性则往往无法得到明确。

但临床上β内酰胺类联合大环内酯类抗生素仍被作为经验性治疗社区获得获得性肺炎用药,能够取得较好的效果。有学者提出临床上必须联合应用时,为慎重起见,可先使用杀菌剂,间隔一定时间,使两组药物的峰浓度先后出现,待消除一定药物后,再使用抑菌剂,可避免或减少拮抗作用。两者联用的具体疗效有待进一步研究。

2. 有相同或相似不良反应的抗菌药物联用:

如阿米卡星为氨基苷类抗生素,对革兰阴菌作用强;头孢唑林钠为第一代头孢菌素,主要作用于革兰阳性菌,两者合用可扩大抗菌谱,但两者都有一定的肾毒性,合用剂量过大或时间过长都会对肾脏产生不可逆的损害。

3.  作用机制相同或抗菌谱相同的药物,重复用药不良反应增加:

相对于 β-内酰胺类与氨基苷类之间的协同作用,两种 β-内酰胺类之间的协同作用很少见到,体外研究多显示无关或相加作用,拮抗作用有时也会见到。

如青霉素 G 和头孢拉定,两者同为繁殖期杀菌剂,注射青霉素 G 已将繁殖期细菌杀灭,使之处于静止期,再口服头孢拉定,疗效不会增加,毒性反而增加。

如红霉素、克林霉和氯霉素是作用于敏感菌核糖体 50S 亚基,阻止肽链延伸,影响细菌蛋白质合成。联合用药时,三者竞争核糖体上的结合位置,且氯霉素、红霉素与作用靶位的亲和力高于克林霉素,或抑制后者与细菌核糖体结合,影响其抗菌作用的发挥,还可产生交叉耐药性。克林霉素与甲硝唑均对厌氧菌引起的感染有效,不必同时应用。

4. 抗菌药与微生态制剂

微生态制剂不能与抗生素、磺胺类等抗菌药物同时服用, 当微生态制剂与抗菌药物合用时,抗菌药物会抑制乳酸杆菌、地衣芽孢杆菌、乳酸链球菌等活菌的生长繁殖并杀死这些活菌,从而使本品失效或疗效降低。若病情需要必须合用时, 一定要分开服用,大约要间隔 2~4 h 。但死菌制剂和酪酸菌均可与抗生素等联合应用。

5. 抗菌药与蒙脱石散剂

蒙脱石散剂对消化道内的病毒、细菌等有吸附、固定作用,对消化道黏膜有覆盖能力。而抗菌药宜空腹服用,如果与蒙脱石散剂同服,可被蒙脱石散剂吸附而排除体外。同时,蒙脱石散剂在肠道可以形成保护膜,而影响抗生素的疗效。若必须同时应用,应相隔 2 小时以上。

上述结果仅为一般规律,实际联合用药的结果受许多因素的影响。例如: 菌株的不同、药物剂量和给药顺序的不同等,都会产生不同的影响。因此,对于联合使用抗菌药物一定要慎重,须严格掌握适应证,只有指征明确时才能联合用药。在抗菌药物使用的过程中,细菌耐药性问题尤为突出,联合用药一般二联即可,多联并无必要,特殊情况下如结核病等则有指征多联用药。

参考文献:

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3. 刘蓉. 抗菌药物的不合理应用分析及对策 [J]. 临床合理用药,2015,8(1A):171-173.

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编辑: 于昉

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