1984 年，他克莫司的有效成分首次在日本从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来，实验室命名为 FK506，通用名为他克莫司（Tarolimus，Tac）。 1993 年，Tac 首先于日本上市，1994 年在美国和英国等国家上市，1999 年在中国上市，商品名为普乐可复。
Tac 属于钙调磷酸酶抑制剂（CNI），其免疫抑制作用机制主要是通过与 T 淋巴细胞内的 FK506 受体结合蛋白-12（FK-BP-12）结合，形成 Tac-FKBP-12 复合体，该复合体与钙调磷酸酶结合，并抑制后者的活化，在分子水平上干扰、抑制白细胞介素 2（IL -2）的合成，抑制细胞毒性 T 淋巴细胞向移植物的浸润，从而达到预防和（或）治疗排斥反应的目的。
证据表明，以 Tac 为基础抑制方案显著降低了肝移植后急性排斥反应、耐皮质激素排斥反应、难治性排斥反应以及慢性排斥反应的发生率，显著改善了移植物功能，减少了皮质激素的用量，并降低了巨细胞病毒（CMV）等感染的发生率。目前，Tac 已经成为肝移植受者主要的免疫抑制剂。
在肝移植受者中，目前以 Tac 为基础的免疫抑制方案主要有 Tac + 硫唑嘌呤（或吗替麦考酚酯）+ 皮质激素、Tac + 皮质激素、Tac + 吗替麦考酚酯（MMF）以及 Tac 单用等。由于治疗窗狭窄，Tac 的给药剂量应遵循个体化原则，同时注意血药浓度的监测。对于一些特殊人群如肾功能减退的受者，尤应重视 Tac 的给药时机、剂量调整等。
Tac 在成人肝移植中的应用
1. 使用方法
（1）口服途径起始剂量为 0.075 ～0.15 mg/kg/d， 分 2 次服用（早晨和晚上），最好用水送服。建议空腹，或者至少在餐前 1 h 或餐后 2～3 h 服用。如必要，可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。
（2）静脉途径若受者不能口服，首剂需静脉给药，总量 0.01～0.05 mg/kg/d，24 h 持续静脉滴注。根据血药浓 度调整剂量。
一般推荐口服给药，无法口服或胃肠外给药时才考虑静脉用药，但应尽早（一般 2～3 d 内）转为口服给药。从静脉转口服时，首次口服剂量应在停止静脉用药后 8～12 h 给予。
不论口服还是静脉给药，首次剂量宜在肝移植后 24～48 h 内给予，肾功能不全者可根据情况推迟给药。每天 2 次口服给药间隔为 12 h。在维持治疗期间，根据对排斥反应和受者的耐受性进行综合评估的基础上调整剂量。
（3）关于起始剂量一般情况下，Tac 用于肝移植受者的起始剂量低于肾移植，目前国内推荐的起始剂量为 0.10 mg/kg/d。
2. 血药浓度的监测和目标浓度
Tac 属于治疗窗狭窄的药物，治疗剂量和中毒剂量相当接近，且个体差异较大，因此必须注意血药浓度的监测。血药浓度的监测频率根据临床需要而定，理想的监测时间为开始服用后的第 2 天或第 3 天，抽血时间应为服药前 5～10 min。移植后第 1、2 周每周检测 3 次，第 3、4 周每周检测 2 次，第 5、6 周每周检测 1 次，第 7～12 周每 2 周检测 1 次。特殊情况下，如肝功能改变、出现药物不良反应、 使用能改变 Tac 药代动力学的药物时，必须增加监测频率。调整 Tac 剂量后，或从其他免疫抑制剂转换为 Tac 后，也应进行血药浓度的测定。
目前最常用的目标全血浓度谷值为 5～20 μg/L，不过，国外不同移植中心在移植后早期和维持治疗期的目标浓度谷值略有不 同。指南建议：移植后第 1 个月，目标浓度为 10～15 μg/L，第 2、3 个月为 7～11 μg/L，3 个月以后为 5.0～8.0 μg/L，并维持在该水平。
3. 药物间的相互作用
口服 Tac 的生物利用度会受到食物的影响。在有食物存在的情况下，Tac 的吸收速度和吸收量都降低，特别是高脂饮食的影响最大。因此，建议在空腹或至少在餐前 1 h 或餐后 2～3 h 服用 Tac，以获得最佳吸收。
目前，有关 Tac 与其他药物间相互作用的临床资料有限，主要来自体外研究。Tac 主要经细胞色素 P450 3A4 代谢，因此理论上来讲，同时使用能诱导细胞色素 P450 3A4 同工酶系统的药物如巴比妥类、苯妥因、利福平、卡马西平等可降低 Tac 的血药浓度，而氟康唑、奥美拉唑、盐酸维拉帕米等可抑制细胞色素 P450 3A4 同工酶系统的药物则有可能增加血 Tac 的浓度。
Tac 与已知有肾毒性药物联合应用时应慎重，如氨基糖甙类、 两性霉素 B、万古霉素、复方磺胺甲噁唑和非甾体类抗炎药等；与更昔洛韦、阿昔洛韦等合用时有可能会增加这些药物的神经毒性。
此外，服用 Tac 时有可能导致高钾血症或加重原有的高钾血症，因此服药期间应避免摄人大量的钾或服用保钾利尿剂。
Tac 在不同肝移植受者中的应用
1. 老年肝移植受者
近年来，老年患者进行肝移植的病例逐年增加。1994 年，美国 40% 的肝移植受者年龄 > 50 岁，5% 的肝移植受者年龄超过 65 岁；2004 年时，两组比例分别上升到了 59% 和 9%。在我国，年龄超过 60 岁以上的肝移植受者约占 5%。与年龄较轻的受者相比，老年受者感染和心血管疾病所致的死亡率升高，而排斥反应的可能性下降，移植物存活率也有下降的趋势（尽管不一定有统计学意义）。
影响老年受者 Tac 给药剂量的因素主要包括：
（1）药代动力学，老年受者 CYP3A 和 P-糖蛋白（P - glycoprotein）表达和（或）活性等的变化可能影响 Tac 的药代动力学；
（2）合并疾病，老年受者常合并其他疾病，从而影响受者的用药以及移植物存活率；
（3）合并用药，老年人同时服用其他的药物可能会对血 Tac 浓度产生影响；
（4）供肝因素，老年受者获得的供肝更可能来自于年龄较大的供者，从而可能影响移植物存活率以及免疫抑制剂的使用。
目前，有关 Tac 在老年受者中的用量和血药浓度的研究仍然缺乏。一般认为，对于老年受者，Tac 的起始用量和目标血药浓度并不需特别调整，而维持剂量和维持期的目标血药浓度可控制在普通人群的下限水平。与此同时，应加强血药浓度的监测，尤其是伴有其他疾病而同时服用多种药物者，不论是开始服用一种新的药物还是停用一种药物，都应监测血 Tac 浓度，直至重新达到稳态目标血药浓度。
2. 儿童肝移植受者
儿童肝移植受者接受 Tac 治疗时，受者和移植物的长期存活率、撤皮质激素的受者比例都显著高于使用环孢素 A（CsA）者，而再移植率、急性排斥反应和耐皮质激素的急性排斥反应发生率以及皮质激素平均用量则显著低于使用 CsA 者。此外，与成人肝移植受者相比，接受 Tac 治疗的儿童受者糖尿病的发病率显著下降。
一般而言，由于儿童对 Tac 的代谢和清除较快，因此需要给予较高的单位体重剂量才能达到与成人相同的血药浓度。在儿童肝移植受者中，Tac 起始口服剂量略高于成人受者，目标全血浓度谷值则与成人相当。
3. 妊娠肝移植受者
绝大多数生育期妇女肝移植后怀孕后都可获得满意的妊娠结局，不过一般建议在移植 1 年后再考虑妊娠以降低早产的风险。妊娠后，由于体重和体内分布容积的增加，免疫抑制剂的用量可能有所增加。不过，对于接受以 Tac 为基础免疫抑制剂的女性肝移植受者，一项回顾性的研究（肝移植受者 55 例）发现，在整个妊娠期间（平均受孕时间为肝移植后 26 个月）Tac 的日均用量和平均全血浓度谷值基本上稳定在妊娠前水平。
对于肝移植后妊娠的妇女，建议给予最小剂量的 Tac 以维持目标全血浓度谷值在 4～8 μg/L。同时，由于所有肝移植后的妊娠妇女都属于高危人群，因此，移植医生和妇产科医生都应对妊娠期间的移植受者进行密切随访。
4. 乙型肝炎病毒（HBV）感染的肝移植受者
对于 HBsAg 阳性的肝移植受者，近年来使用抗乙型肝炎球蛋白（HBIG）联合 拉米夫定治疗已成为预防肝移植术后乙型肝炎复发的标准方案，95% 以上的受者可以避免 HBV 再感染，Tac 的用药方案与一般受者相似。一旦发生 HBV 再感染，很容易导致移植物损伤和功能衰竭。对于已经感染 HBV 的肝移植受者，应注意调整 Tac 的用量，使血药浓度维持在治疗窗内。
5. 丙型肝炎病毒（HCV）感染的肝移植受者
对于丙型肝炎患者，其肝移植后 HCV 再感染常难以避免，对移植物和受者的长期存活有较大影响，如何治疗 HCV 再感染是目前肝移植领域最重要的议题之一，预防性给予抗病毒药物可能对部分受者有效，但还需进一步研究证实。
抗急性排斥反应治疗是肝移植后重型丙型肝炎最重要的危险因素之一，Tac 为基础的免疫抑制方案可减少急性排斥反应，因此可能有助于改善 HCV 感染受者的长期结局。皮质激素的使用可加重移植肝肝炎的严重程度，导致不良结局，无皮质激素方案可显著降低 HCV 复发率，减轻移植肝肝炎的严重程度，降低肝硬化的发生率，改善受者和移植物存活率。
因此，对于 HCV 感染的肝移植受者，以 Tac 为基础的、无皮质激素方案（Tac + MMF 或 Tac 单药治疗）是一种更好的选 择。Tac 在这些受者中的起始剂量和目标浓度与一般肝移植受者并无明显差别。需要指出的是，HCV 感染可影响 Tac 的代谢，增加其血药浓度，这一过程可随着抗病毒药物的应用、 HCV 相关性炎症反应的消除而改善。
6. 原发病为肝癌的肝移植受者
对于接受肝移植治疗的肝癌患者，肝癌复发是导致受者长期存活率较低的主要原因。现有的研究表明，肝移植后长期使用较高剂量的免疫抑制剂有可能是肿瘤复发的重要危险因素。现有的证据表明，在这些肝移植受者中，在不发生急性排斥反应的前提下，减少免疫抑制剂的种类和（或）剂量是一种切实可行的预防策略。建议 Tac 的起始用量可略低于一般肝移植受者，目标血药浓度在移植后第 1 个月为 8～10 μg/L，第 2、3 个月为 6～8 μg/L，3 个月以后为 5 ～6 μg/L 并维持，同时可考虑早期撤除皮质激素。
7. 原发病为自身免疫性肝病的肝移植受者
因各种自身免疫性肝病接受肝移植的受者，有 1%～46% 受者的原发病可在移植后 1～8 年复发，同时，非免疫性肝病的肝移植受者也有 3%～5% 可发生自身免疫性肝病（一般发生在移植后晚期）。如果没有及时发现并给予治疗，可导致移植物功能丧失。一般而言，自身免疫性肝病患者肝移植后对皮质激素治疗比较敏感。因此，一旦受者发生自身免疫性肝病，如果已经撤除皮质激素者，可重新加用皮质激素，同时适当减少 Tac 的用量，必要时可加用硫唑嘌呤（Aza）。 Tac 的目标血药浓度可维持在 5 μg/L 左右。
8. CMV 感染的肝移植受者
肝移植受者中 CMV 的感染相当常见。不同的调查人群中，血清 CMV 抗体阳性率为 4%～100%，在没有使用预防性抗病毒措施的情况下，22%～30% 的肝移植受者可出现 CMV 感染相关的临床症状。除了 CMV 血清学阴性受者接受血清学阳性供肝是 CMV 感染的危险因素外，免疫抑制剂的类型和使用强度也是 CMV 感染的重要外因。对于 CMV 感染的高危人群，以 Tac 为基础的免疫抑制方案（尤其是无皮质激素方案、单药或两联方案）有一定的优势。同时，考虑给予更昔洛韦等预防性治疗。对于出现 CMV 感染相关临床症状的受者或诊断为 CMV 病的受者，发病期间在密切监测肝功能的情况下，可考虑减少或停用免疫抑制剂直至感染恢复，然后重新调整 Tac 剂量。
9. 肾功能或肝功能损害的肝移植受者
（1）肾功能受损肾功能不全在肝移植受者中相当常见。 美国 1990 年 1 月至 2000 年 12 月间的 69321 例非肾器官移植受者的资料表明，肝移植受者慢性肾功能衰竭的 5 年累积发生率达 18.1%。对于伴有肾功能不全的受者，建议术后推迟使用 Tac，可加用单克隆抗体（抗 IL-2 受体），然后根据肾功能恢复情况给予最低推荐剂量（即推荐剂量的下限）的 Tac，同时根据具体情况进一步调整剂量。在治疗过程中出现肾功能损害的受者，Tac 的剂量可减少 20%，目标全血浓度谷值可维持在 6 μg/L（4～8 μg/L）。
（2）肝功能受损对于移植后肝功能延迟恢复、胆汁排出量不足以及原因不明的肝功能受损但高度怀疑与药物相关的受者，建议减少 Tac 的用量或停药，然后根据肝功能恢复情况给予较低剂量的 Tac 口服（0.05～0. 075 mg/kg/d )。对于接受扩大标准供者的肝脏移植者，也建议减少 Tac 的用量。
10. Tac 在部分肝移植受者中的应用
近年来活体肝移植呈上升趋势。目前，在活体肝移植中比较常用的免疫抑制方案包括单克隆抗体诱导（如巴利昔单抗）+ Tac（+ 皮质激素）和 Tac + MMF（+ 皮质激素）。
（1）单克隆抗体（巴利普单抗）
可在手术当天和术后第 4 天分别静脉给予 20 mg 各 1 次。
（2）Tac
起始口服剂量为 0.05～0. 075 mg/kg/d， 分 2 次给药，移植后 24 h（最好 6 h）内给药。目标全血浓度谷值：移植后前 3 个月（或更早期，如术后 2 周）为 10～15 μg/L， 此后维持在 5～10 μg/L。
（3）皮质激素
可在术中静脉给予甲泼尼龙 500～1000 mg， 随后逐渐减量，周后可改为泼尼松 20 mg 口服，每天 1 次，此后根据情况可进一步减量，1～2 个月后停用。
（4）MMF
由于肝移植后 1 周 MMF 的口服利用度和血药浓度低（1 个月后改善），因此，术后早期（前 3～5 d）MMF 可静脉用药（1 g，每天 2 次），受者耐受口服流质后改用口服。
需要指出的是，以成人活体肝移植为例，其使用的肝右叶移植物一般只占全肝的 50%～60% ，尽管移植后 2 周即可再生至全肝的 90% 以上，但早期肝脏对药物的代谢能力仍然有限，如果按照全肝移植的剂量给药容易导致早期血药浓度过高，因此在移植后前 3 个月，Tac 的剂量较全肝移植减少一半左右即可达到相似的血药浓度，此后两者剂量需求无明显差别。
Tac 与 CsA 在肝移植受者中的相互转换
1. CsA 转换为 Tac
对于由 CsA 转换为 Tac 的受者，建议在停用 CsA 后 24 h 开始使用 Tac，空腹给药，或至少餐前 1 h 或餐后 2～3 h 口服。
（1）因排斥反应而转换者：Tac 的用量为 0.1～0.15 mg/kg/d，分 2 次给药，目标全血浓度谷值为 5～15 μg/L；
（2）因 CsA 毒性而转换者：Tac 的用量为 0.05～0. 1 mg/kg/d，分 2 次给药，目标全血浓度谷值为 5 ～8 μg/L。
2. Tac 转换为 CsA
对于由 Tac 转换为 CsA 的受者，建议在停用 Tac 后 24 h 开始使用 CsA。CsA 首次给药剂量依赖于移 植受者的肝肾功能情况和全血 Tac 浓度谷值。以微乳化 CsA 为例（因不能耐受 Tac 不良反应而转换）：首次剂量为 2～3 mg/kg/d，分 2 次服用，目标血药浓度谷值为 0. 0416～0. 1248 μmol/L（0.050～0.150 mg/L）。
肝移植受者中常用的以 Tac 为基础的免疫抑制方案
1. 三联方案
（1）Tac + 小剂量 MMF + 皮质激素
Tac 的起始剂量为 0.1 mg/kg，目标浓度同前。MMF 的起始剂量为 0. 75 g，每 12 h 1 次，1 个月后减至 0.5 g，每 12 h 1 次。皮质激素的使用，术中给予甲泼尼龙 500～1000 mg 或 5 mg/kg 静脉注射，术后第 1 天为 200 mg/d，至第 5 天为 40 mg/d（每天减 40 mg），第 6 天开始改用泼尼松 20 mg/d 口服，此后逐渐减量，第 1、2、3 个月分别给予泼尼松 15～20 mg/d、10～15 mg/d 和 5～10 mg/d 口服，从第 4 个月起可根据具体情况考虑完全撤除皮质激素。
（2）Tac + Aza + 皮质激素
Tac 的起始剂量为 0.1 mg/kg/d， 目标浓度同前。Aza 的用量为 1～2 mg/d，单次给药，静脉或口服。皮质激素用法同前。
2. 二联方案
（1）无抗体诱导的 Tac 为基础的二联方案
Tac + 皮质激素。Tac 的起始剂量为 0.1 mg/kg/d，分 2 次给药，前 6 周的目标血药浓度为 10 ～ 15 μg/L，此后 < 10 μg/L。皮质激素用法同前。
（2）抗体诱导的 Tac 为基础的两联方案
巴利昔单抗+ Tac + 皮质激素。巴利昔单抗于术中和移植后第 4 天各静脉注射 20 mg 1 次。Tac 的起始剂量为 0. 1～0. 15 mg/kg/d，目标浓度同前。皮质激素用法同前。
注：本文由中华医学会器官移植学分会制定，发布于《临床肝胆病杂志》杂志 2015 年 9 月第 31 卷第 9 期。
