自 2006 年美国 FDA 批准的首个 HPV 四价疫苗上市以来，HPV 疫苗的有效性和安全性得到一定验证，但同时两剂接种与三剂接种之争也一直是研究关注的热点问题。值此纪念 HPV 疫苗问世十周年之际，美国 CDC 国家免疫和呼吸系统疾病中心病毒性疾病部 Markowitz 博士等，近期在 JAMA 杂志上发表评论文章指出，HPV 疫苗两剂接种效果或优于三剂接种，且有望成为 HPV 疫苗接种计划第二个十年的新策略。
HPV 相关疾病与疫苗概况
人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是小 DNA 病毒，主要侵犯鳞状上皮的基底层细胞以及位于宫颈转化区的化生细胞。HPV 感染是常见的女性下生殖道感染，根据其引起宫颈癌的可能性，2012 年国际癌症研究机构将其分为高危型、疑似高危型和低危型。
前两者与宫颈癌及高级别外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变（SIL）相关，后者与生殖器疣及低级别外阴、阴道、宫颈 SIL 相关。目前发现的 HPV 病毒有 100 多种型别，其中 40 种以上与生殖道感染有关。
高危型 HPV 持续感染是导致宫颈癌的主要原因。在宫颈癌的三级防控体系中，HPV 预防性疫苗属于一级预防，在发达国家已广泛应用并将其纳入国家免疫计划当中，但在宫颈癌高发的中国和印度尚未实行这一免疫计划。
目前，经美国 FDA 批准上市、美国免疫实践咨询委员会及 CDC 推荐的 HPV 预防性疫苗有 3 种：应用最广泛的是二价疫苗和四价疫苗，前者针对 HPV16/18（Cervarix，GSK 公司，2009 年问世），后者针对 HPV6/11/16/18（Gardasil，Merck 公司，2006 年问世）；2014 年新上市的九价疫苗（Merck 公司，2014 年问世）针对 HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58。
这三种 HPV 疫苗最初均被推荐以连续三剂接种的方式完成免疫计划。2006 年，推荐 11 或 12 岁女孩开始接种并于 26 岁时强化接种；2011 年，美国是首个将男孩与成年男性纳入 HPV 常规免疫计划的国家。随着 HPV 免疫计划的开展，疫苗所覆盖 HPV 型别感染率、生殖器疣和癌前病变发病率均显著下降。
HPV 疫苗接种次数与接种年龄的研究进展
15～26 岁年龄组开始接种 HPV 疫苗的有效性已得到证实，根据几项大型关键的临床试验研究发现，青少年（9～15 岁）年龄组接种疫苗后所获抗体滴度并不弱于 15～26 岁年龄组，且可获得持续高滴度抗体的保护；此外，减少接种次数（两剂接种）相较于三剂接种计划，同样可获得长期高滴度抗体保护。基于这些免疫桥性研究结果，一些卫生机构如欧洲药品管理局和 WHO，已开始推荐使用两剂接种四价疫苗和二价疫苗。
后来一项大型临床试验结果也推动了美国免疫计划策略的重大变革。该研究纳入 1518 例受试者，9～14 岁男孩和女孩间隔 6 或 12 个月分别接种两剂九价疫苗，对照组包括 16～26 岁年龄组女性及 9～14 岁年龄组女孩，均接受三剂疫苗接种。
结果发现，三组最后一剂接种后 1 个月，针对 9 种 HPV 亚型均出现 98% 以上的血清转换，9～14 岁接种两剂组所获抗体滴度并不弱于 16～26 岁接种三剂组。
现有证据支持目前 3 种疫苗均可以两剂接种的方式适于 9～14 岁青少年。研究表明，间隔 0 和 6 个月或 0 和 12 个月接种两剂的免疫原性与接种三剂相当。由此，美国 CDC 于 2016 年 10 月开始，推荐对 15 岁以前的青少年实行两剂 HPV 疫苗接种计划。
HPV 疫苗接种现状与两剂免疫计划的展望
目前 HPV 疫苗在美国青少年人群当中的覆盖率，要低于在该人群推荐实施的其他疫苗的覆盖率，如四价脑膜炎球菌结合疫苗、破伤风、白喉、百日咳疫苗。根据 2015 年统计显示，三剂 HPV 疫苗接种覆盖率在 13～17 岁年龄组女孩中仅为 41.9%，在该年龄组男孩中仅为 28.1%；女孩和男孩人群中至少一剂接种覆盖率分别为 62.8% 与 49.8%。
在过去的 HPV 接种计划第一个十年期间，这些高效 HPV 疫苗相关知识已得到一定程度的普及，诸多国家通过实施 HPV 国家免疫计划，且已获得超出预期的预防感染与相关疾病的获益。
在未来 HPV 第二个十年中，鉴于两剂疫苗接种较三剂接种的接受性、依从性优势，可以预见减剂接种（即 0 个月和 6～12 个月各一剂的两剂接种计划）更容易在人群中、更多国家中得到推广，从而进一步提高世界范围内疫苗的覆盖率、降低 HPV 相关疾病负担。
