2015 中国慢性乙型肝炎指南更新要点解析

2017-03-13 00:10 来源:临床荟萃 作者:李隽、韩涛
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近日,临床荟萃杂志发布了「2015 中国慢性乙型肝炎指南更新要点解析」一文,现整理如下,供大家参考学习。

随着国内外乙型肝炎研究进展,现有药物循证证据积累,新的临床实践问题不断涌现,国际乙型肝炎指南不断更新,在此背景下,我国在 2015 年 10 月 25 日的中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议上正式发布了 2015 版《中国慢性乙型肝炎防治指南》,这是继 2005 版、2010 版之后的第 3 版,通过本指南可以规范慢性乙型肝炎(CHB)的预防、诊断和抗病毒治疗,帮助临床医生做出合理决策。新指南内容与研究前沿同步,概念明确、内容细化分层,可操作性强,有以下更新要点。

概念明确

新版指南将「术语」由附录调整到第一部分,规范概念以明确不同的乙型肝炎病毒(HBV)感染状态、转归和治疗应答状态,是帮助临床医生把握治疗时机、制定合理治疗方案、准确评价治疗疗效的基础。

其中「临床治愈」和「乙型肝炎康复」都是首次有了明确的定义。临床治愈是指持续病毒学应答(停止治疗后血清 HBV DNA 持续低于检测下限)且乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阴转或伴有乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)阳转、丙氨酸转氨酶(ALT)正常、肝组织学轻微或无病变。乙型肝炎康复是指既往有急性或 CHB 病史,HBsAg 阴性,抗-HBs 阳性或阴性,乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)阳性,HBV DNA 低于最低检测限,ALT 在正常范围。

流行病学与预防

新版指南更新了我国流行病数据:2014 年全国 1~29 岁人群乙型肝炎血清流行病学最新调查结果显示,1~4 岁、> 4~14 岁和 > 14~29 岁人群 HBsAg 流行率分别为 0.32%、0.94% 和 4.38%,说明政府公共卫生策略使我国乙型肝炎防控工作卓有成效。

预防垂直传播方面,明确推荐对 HBsAg 阳性母亲的新生儿应在出生后 24 小时内尽早(最好 12 小时内)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HPIG),注意要同时在不同部位接种重组酵母乙型肝炎疫苗 10 μg,在 1、6 个月时分别接种乙型肝炎疫苗第 2、3 针。

自然史及发病机制

新版指南增加了一些有关自然史及发病机制的新进展。譬如我国学者发现肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP)是 HBV 感染所需的细胞膜受体,这一重要成果为进一步研究乙型肝炎的发病机制与治疗手段增添了新的方向。HBsAg 消失后,少数患者肝脏中仍可检测出共价闭合环(cccDNA),尽管发展为肝癌概率低,但仍可能发生。新版指南还从固有免疫和乙型肝炎病毒(HBV)特异性免疫等方面简要阐述肝细胞损伤机制的重要作用,反复存在的炎症是 CHB 患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。

诊断方面

1. 实验室诊断

血清学检查方面,重点解析乙型肝炎标志物抗-HBc、HBsAg 定量检测等对疗效及预后的预测价值。隐匿性 CHP 的诊断主要通过 HBV DNA 检测,有时需采用多区段套式聚合酶链反应(PCR)辅以测序确认,可能会存在一定程度的漏检。

2. 肝纤维化非侵袭性诊断

新版指南基于近年的数据阐述了肝纤维化无创诊断技术的应用价值,如天冬氨酸转移酶和血小板比率指数(asparate aminotransferase-to-plateletratioindex,APRI),FIB-4 指数(Fibrosis 4 score,FIB-4),尤其突出了瞬时弹性成像测定(transient elastography,TE)的作用及限定性,详尽描述如何判读其测定结果,如其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响,其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响,将 TE 与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能,对无创诊断技术在临床诊断中的应用做出初步指导。

3. 病理学诊断

新版指南对 CHB 的病理特征描述更详细,采用国际常用 METAVIR 评分系统,进行肝组织炎症坏死分级和纤维化程度分期,细化了 CHB 的病理诊断。

4. 临床诊断

新版指南对乙型肝炎肝硬化的诊断描述更加系统详尽,描述了五期分类法评估肝硬化并发症情况,更准确地预测疾病进展、判断死亡风险,简便易行。

治疗

1. 抗病毒治疗适应证和疗程

新版指南用大量最新数据突出了抗病毒治疗的重要地位,指出抗病毒治疗主要根据血清 HBV DNA 水平、血清 ALT 和肝脏疾病严重程度决定,特别强调动态评估比单次检测更有临床意义。

更新要点:对于持续 HBV DNA 阳性、但 ALT 水平达不到治疗标准且有病情进展证据的患者,治疗的年龄从 2010 版「大于 40 岁」降至「大于 30 岁」持续 HBV 阳性的肝硬化患者,无论 ALT 及乙型肝炎 e 抗原(HBeAg)情况均应积极抗病毒治疗。对抗病毒治疗既慎重同时更加积极。

新版指南推荐的核苷和核苷酸类药物(NAs)疗程较前有所延长,但也强调了注意停药后复发的监测。对 HBeAg 阳性患者总疗程建议至少 4 年,在 HBV DNA、ALT、HBeAg 血清学转换达标后再巩固治疗至少 3 年(每隔 6 个月复查 1 次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发;而 HBeAg 阴性患者除 HBV DNA 达标还要求 HBsAg 消失再巩固治疗 1 年半(每隔 6 个月复查,至少 3 次)仍保持不变时才可考虑停药。总疗程更加延长。

普通干扰素(IFN-α)及聚乙二醇化干扰素(PegIFN-α)均推荐 1 年疗程,若经过 24 周治疗 HBsAg 定量仍 > 20000 U/mL,建议可以调整治疗策略,停药改用 NAs 治疗。

2. 抗病毒治疗药物推荐及管理

对于 CHB 初治患者优先推荐恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)或 Peg-IFN,对肝硬化初治患者优先推荐选用 ETV、TDF。与 2010 年指南相比,新版指南药物推荐更与国际接轨,在 NAs 药物选择方面,更加强调强效低耐药作为初始治疗的优先选择。

新版指南还更新了抗病毒药物的新的临床试验数据,尤其是长期治疗的数据,还展示了 PegIFN-α 与 NAs 联合或序贯治疗新的资料,肯定了联合或序贯治疗的探索价值。

新指南对已经使用其他 NAs 治疗的患者推出路线图,对 NAs 耐药挽救治疗方案以简洁清晰的表格形式呈现,对 NAs 不良反应的描述更加具体细致:肾功能不全(主要见于 ADV 治疗)、低磷性骨病(主要见于 ADV、TDF 治疗)、肌炎/横纹肌溶解(主要见于替比夫定(LdT)治疗)、乳酸酸中毒等(可见于拉米夫定(LAM)、ETV、LdT),从而更好地管理患者同时预防及处理耐药并发症。

特殊人群抗病毒治疗推荐意见

新版指南对特殊人群抗病毒治疗等临床热点问题篇幅大幅度增加、推荐意见表述详尽,尤其是突出妊娠情况的处理及儿童的抗病毒治疗,更好地指导临床医生工作。

对应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者,新版指南根据引起 HBV 再激活可能性大小将免疫抑制药物分为高、中、低风险 3 类,结合 HBsAg、抗-HBc 状态进行预防性抗病毒治疗的推荐,药物建议选用 ETV 或 TDF 治疗。

新版指南对于肝衰竭患者的抗病毒治疗推荐更加明确:HBsAg 阳性或 HBV DNA 阳性的急性及亚急性肝衰竭明确建议尽早抗病毒治疗,慢加急(亚急)性肝衰竭及慢性肝衰竭只要 HBV DNA 阳性就应抗病毒治疗,药物选择建议为 ETV 或 TDF。

对肝移植患者,新版指南推荐意见时间由 2010 版「最好于肝移植术前 1~3 个月开始」改为「尽早使用」,用药由早年的「拉米夫定」改为「抑制 HBV 作用强且耐药发生率低」的 NAs。根据移植肝 HBV 再感染风险确定术后是否联合使用 HBIG。

新增了肾损害患者的推荐:对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的 CHB 患者,应尽可能避免应用 ADV 或 TDF,推荐使用 LdT 或 ETV 治疗。

新版指南对妊娠相关情况处理的推荐更加详细,特别增加了「妊娠中后期如果检测 HBV DNA 载量大于 2 × 10U/mL 可于妊娠第 24~28 周开始给予 TDF、LdT 或 LAM 治疗以减少母婴传播,于产后 1~3 个月停药」,以后密切监测。同时首次提出新生儿在出生 12 小时内注射 HPIG 和乙型肝炎疫苗后,可以接受 HBsAg 阳性母亲的哺乳,更好地解决临床实际问题。

新版指南还关注了男性抗病毒治疗患者的生育问题,应用干扰素治疗的男性患者,应在停药后 6 个月考虑生育;应用 NAs 抗病毒治疗的男性患者,目前尚无证据表明 NAs 治疗对精子的不良影响,可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。

关于儿童抗病毒治疗:在充分知情同意的基础上,1 岁以上儿童可考虑 IFN-α 治疗,2~11 岁也可选用 ETV 治疗,> 11~17 岁可选用 ETV 或 TDF 治疗,并参照美国食品药物监督局(FDA)和 WHO 推荐意见给出推荐剂量。

为突出抗病毒治疗的重要性,新版 CHB 指南借鉴国际指南,在抗病毒方面做出很多详实推荐意见,而对抗炎保肝、抗纤维化治疗等部分将另有专题阐述,同时也指出了未来乙型肝炎防治需要关注的方向。总之,新版指南的颁布,必将有助于进一步规范与提高我国临床医生乙型肝炎防治水平。

注:本文由李隽、韩涛制定,发布于《临床荟萃》杂志 2016年 7 月 5 日 第 31 卷第 7 期。

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编辑: sunshuning

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