丙肝病毒（HCV）感染是导致目前肝移植的主要原因之一，但几乎所有移植时存在病毒血症的患者都会出现移植肝的 HCV 感染。已有研究显示直接抗病毒药物（DAA）能够有效治疗 HCV 复发，但对于 DAA 能否预防移植肝感染 HCV 尚无研究报道。由于肝移植时 HCV-RNA 水平因病肝移除出现骤降，故而病毒血症反跳之前的术后围手术期是治愈 HCV 感染的独特时机，此时应用比常规 12～24 周更短疗程的 DAA 方案有可能达到预防移植肝感染 HCV 的目的。
基于以上考虑，来自美国多家医疗单位的研究者展开了一项开放标签、多中心的 II 期临床研究，该研究共纳入了 16 例 HCV 基因型 1 型、未使用过 DAA、肌酐清除率大于 40 ml/min 且为首次进行肝移植的患者，其未校正的中位 MELD 评分为 13 分。患者在入院时即接受单剂量 ledipasvir (90 mg)–sofosbuvir (400 mg) 治疗，术后每日一次连用 4 周。主要疗效终点是停药后 12 周的持续病毒学应答情况。此外，所有患者都完成了基线时 HCV NS5A 和 NS5B 耐药位点的深度测序。
图 1：自术前 1 天至抗病毒停药后 12 周患者 HCV-RNA 水平。黑线表示停药后 12 周实现持续病毒学应答；绿线表示一名患者初次抗病毒治疗停药后复发，经过 12 周的再次抗病毒治疗实现了持续病毒学应答；橙线表示一名患者因肌酐清除率低而终止抗病毒治疗。
如图 1，研究显示 16 例纳入患者中有 14 例（88%）实现了持续病毒学应答；1 例患者在停药 4 周后复发，但 ledipasvir-sofosbuvir 再次治疗 12 周后也实现了持续病毒学应答，该患者在纳入治疗前曾检测到 NS5A 位点有 3 个耐药相关突变；另有 1 例患者因用药第 5 天肌酐清除率低于 30 ml/min 而停药。除上述 1 例因肌酐清除率过低而停药的患者外，其他患者均没有因不良事件、移植肝功能受损或者死亡而停药。
在本项丙肝患者肝移植后进行抢先治疗的 II 期临床试验中，围手术期使用 ledipasvir-sofosbuvir4 周疗程可以达到较高的持续病毒学应答率，有可能成为肝移植患者预防移植肝感染 HCV 的有效方案。仅有的 1 例对 4 周治疗方案应答不佳的患基线时就已经存在耐药突变，但对 12 周治疗方案仍有较好应答，因此基线耐药基因的检测可以进一步指导此类患者使用标准疗程的抗病毒治疗。
当然，围手术期 ledipasvir-sofosbuvir4 周方案的疗效和安全性需要进一步在不同病患群体中验证，例如再次肝移植及联合器官移植患者，既往 DAA 治疗失败患者及晚期肾功能衰竭患者等。此外，如果该方案能够适用于供体 HCV 阳性的肝脏或者其他实体器官移植，则不失为一种增加移植器官来源的途径。
（文献来源: N Engl J Med 2016; 375:2106-2108）
编辑：Jane，Feebas
审阅：张舒
专家审稿：李宁
