多黏菌素联合碳青霉烯、替加环素治疗 XDR-AB 败血症对比研究

2017-08-29 14:20 来源:丁香园 作者:
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导语

鲍曼不动杆菌已成为 21 世纪临床重要致病茵。鲍曼不动杆菌基因组研究发现其具有快速获得和传播耐药性的能力,多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-AB)、泛耐药鲍曼不动杆菌(XDR-AB)、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(CRAB)已呈世界性流行,成为全球抗感染领域的挑战,更是目前我国最重要的「超级细菌」。由于鲍曼不动杆菌在自然环境、医院环境的广泛存在及在住院患者的多部位定植,临床医生在鲍曼不动杆菌感染的诊断、治疗和预防控制上存在诸多困惑。

研究背景

中国细菌耐药监测数据表明鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类化合物耐药性达到 50% 以上,同时近 17% 的耐药菌株对临床上常规使用的抗菌剂不敏感。然而,近十几年来尚无新型抗生素能够应用于广泛耐药菌株(XDR),因此迫切需要寻找抗生素组合来有效治疗耐药菌株引起的感染。

以往研究证明,多黏菌素和替加环素是针对 CRAB 和 XDRAB 的两种最活跃的体外药物,而多黏菌素和碳青霉烯比其他药物组合拥有更加稳定的协同疗效。对于鲍曼不动杆菌的治疗方面,常用的抗菌药物有很多,但是多黏菌素、替加环素和碳青霉烯在鲍曼不动杆菌的治疗方面,单一用药均有一定局限性。比如碳青霉烯类抗生素部分感染病例有效,对于一些敏感性下降的菌株(MIC 4~16 mg/L),通过增加给药次数、加大给药剂量、延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至 2~3 h,可使血药浓度高于 MIC 的时间(T>MIC)延长,但目前尚缺乏大规模临床研究。多黏菌素类抗生素该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高,对于老年人、肾功能下降等患者特别需要注意肾功能的监测。

另外,多黏菌素 E 存在明显的异质性耐药,常需联合应用其他抗菌药物。替加环素近期各地报告的敏感性差异大,耐药菌株呈增加趋势,常需根据药敏结果选用。

鉴于以往联合用药的研究多为体外试验的结果,不能直接适用于临床实践,因此台湾学者 Aristine Cheng 和 Yu-Chung Chuang 等人开展了前瞻性多中心观察性研究,发现与多黏菌素联合碳青霉烯类抗菌药物相比,多黏菌素联合替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率更高,并在 2015 年 6 月的 Critical Care Medicine 杂志上发表《多黏菌素联合碳青霉烯与多黏菌素联合替加环素在治疗泛耐药鲍曼不动杆菌败血症的超高死亡率比较:一项多中心前瞻性观察研究》一文。

研究对象及方法

该研究在 2010 年至 2013 年开展,共纳入中国台湾 3 家医院的 176 例 XDR-AB 菌血症成人患者,对 XDR-AB 定义为除多黏菌素和替加环素外对所有类药物均不敏感的鲍曼不动杆菌(基因型 2)。所有患者在出现菌血症后均进行了不少于 48 h 的多黏菌素+碳青霉烯类或多黏菌素+替加环素的标准联合治疗方案。比较两种治疗方案对患者 14 天病死率的影响。

研究结果

未校正其他因素的粗略统计结果显示,多黏菌素+替加环素的 14 天死亡率要高于多黏菌素+碳青霉烯。

如表 1 所示,在 176 例 XDR-AB 菌血症患者中,共有 55 例接受了标准联合治疗,这些患者的平均年龄为 62(44~79)岁,序贯器官衰竭 SOFA 评分为 9(5~13)分。在 55 例患者中,有 29 例为多黏菌素+替加环素治疗,其余 26 例为多黏菌素+碳青霉烯类治疗。

联合治疗的 14 天死亡率分别为:多黏菌素+替加环素 35%,多黏菌素+碳青霉烯 15%,P = 0.105;总住院死亡率分别为:多黏菌素+ 替加环素 69%,多黏菌素+碳青霉烯 50%,P = 0.152;突破稳态血药浓度(患者在联合治疗后出现新的败血症感染症状)比例多黏菌素+替加环素为 18%,多黏菌素+ 碳青霉烯为 0%,P = 0.059。55 例患者中有 11 例患者(20%)出现了肾毒性。

表 1 多黏菌素+碳青霉烯与多黏菌素+替加环素治疗效果比较

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为了控制混杂因素,得出更准确的结论,进行了 Kaplan-Meier 生存曲线分析,对年龄、性别、合并症、初始疾病的严重程度、多黏菌素负荷剂量、多种细菌感染及主要感染部位等因素进行调整后,多黏菌素+替加环素治疗组(最小抑菌浓度大于 2 mg/L)14 d 病死率较多黏菌素联合碳青霉烯类治疗组增高(风险比=6.93, 95% CI=1.61~29.78,P=0.009),如图 1 所示。

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图 1 Kaplan-Meier 生存曲线

研究结论

多黏菌素+碳青霉烯比多黏菌素+替加环素治疗泛 XDR-AB 败血症更为有效,且 14 天死亡率更低,这可能与多黏菌素+替加环素治疗组中替加环素 MIC>2 mg/L 有关。在不确定替加环素对泛耐药鲍曼不动杆菌 MIC 时,医生在选择替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌败血症时应谨慎。

该研究为开发抗生素联合治疗泛耐药鲍曼不动杆菌败血症提供了新的思路和研究方向,为医生的临床治疗提供了更为安全和科学的可选方案,为国内患者对抗这一「超级细菌」带来了福音。

文章编译自:

Cheng A, Chuang YC, Sun HY, et al. Excess Mortality Associated With Colistin-Tigecycline Compared With Colistin-Carbapenem Combination Therapy for Extensively Drug-Resistant Acinetobacter baumannii Bacteremia: A Multicenter Prospective Observational Study. Crit Care Med. 2015. 43(6): 1194-204.

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编辑: 李海丽

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