重磅 :2018 EASL 丙肝指南新旧对比与解读!

2018-05-02 16:00 来源:华山感染 作者:喻一奇 张文宏
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2018 年欧洲肝病研究学会 (EASL) 年会刚刚结束。本次大会包括基础、转化医学、临床三个方向的最新进展,从 3000 多个摘要中选出的超过 1500 项研究数据公布。

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慢性丙型肝炎的治疗在本次大会中的总体趋势是需要「更简化、更方便监测」的治疗方案。同时,EASL 在前不久发布了最新版的丙型肝炎治疗指南(2018 年版)。

我们对新版指南和 2016 版 EASL 丙肝指南进行比较,从两版指南的异同点中了解目前抗 HCV 治疗的主要趋势和进展。

抗丙肝药物治疗最新更新

2018 版指南中将抗 HCV 药物分为了两类:全基因型药物和基因特异性药物。

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表 1. 2018 版指南推荐抗 HCV 用药 

与 2016 版欧洲批准的抗 HCV 药物相比,新版指南增加了索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(SOF/VEL/VOX)和格卡瑞韦/派仑他韦 (GLE/PIB) (GLE/PIB) 这两种全基因型抗 HCV 药物。

而 2016 版指南中推荐使用的达卡他韦(DCV)、司美匹韦(SIM)和利巴韦林(RBV)已退出了新版指南的推荐用药。

首选的推荐方案比较(最全最简易版本)

可以看出,新版指南中抗 HCV 的首选治疗方案已经更改为无 IFN,无 RBV,基于 DAA  治疗的方案,相比 2016 版,RBV 已经完全退出了 HCV 感染不伴肝硬化和代偿性肝硬化患者的用药方案中。

而 2016 版指南中推荐使用的含达卡他韦(DCV)、司美匹韦(SIM)和利巴韦林(RBV)的方案已经从首选方案中被剔除。

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表 2. 慢性丙型病毒性肝炎,包括非肝硬化和代偿性肝硬化 (Child-Pugh A) 患者的无 IFN,无 RBV,基于 DAA 治疗方案 

基因 1a 型 HCV 感染患者的治疗最佳推荐比较

1. 两版指南中都有 SOF/LDV 方案,由于 SOF/LDV 治疗 GT1a 感染经治患者需要联合 RBV,因此在 2018 版指南不再推荐该方案治疗经治患者。

2. SOF/VEL 依然是 GT1a 感染患者的首选治疗方案之一。在 POLARIS-2 III 期临床研究中,SOF/VEL/VOX 的 8 周治疗方案疗效并未优于 SOF/VEL 的 12 周治疗方案。

GT1a 感染患者 SOF/VEL/VOX 的 8 周治疗方案的 SVR12 率为 92%(155/169;14 例复发),而 SOF/VEL 的 12 周治疗方案则实现了 99% 的 SVR12(170/172;一例复发)。因此,2018 版指南不推荐 SOF/VEL/VOX 的 8 周方案治疗 GT1a 感染患者。

3. 2016 版指南中含有 OBV/PTV/r+ DSV 的治疗方案,2018 版指南不再推荐该方案治疗 GT1a 感染患者,该方案目前仅用于 GT1b 感染的患者。

4. GZR/EBR 的研究发现基线 HCV RNA >800,000IU/ml 的初治或经治患者接受 GZR/EBR 方案治疗时,基线 NS5A RASs 会影响治疗的 SVR12(该数据尚未正式发表)。

目前指南尚不推荐在治疗前进行耐药检测,因此,2018 版指南不再推荐基线 HCV RNA >800,000IU/ml 的 GT1a 感染患者接受 GZR/EBR 方案治疗。

5. 2018 版指南不再推荐 SOF+DCV 方案治疗 GT1a 感染患者。

6. 2018 版指南新增了 GLE/PIB 方案,该推荐主要基于两项 III 期临床研究。在 ENDURANCE-1 研究中,初治和经治的非肝硬化 GT1a 感染患者(包括 13 例 HIV 合并感染患者)接受 8 周 GLE/PIB 方案治疗后,SVR12 率达 98%(150/152;一例发生病毒学突破,一例无病毒学应答)。

在 EXPEDITION-1 研究中,初治和经治的代偿性肝硬化 GT1a 感染患者接受 12 周 GLE/PIB 方案治疗后,SVR12 率依然高达 98%(47/48;一例复发)。

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表 3. 两版指南对基因 1a 型 HCV 感染患者的治疗推荐比较

基因 1b 型 HCV 感染患者的治疗最佳推荐

1. SOF/LDV,SOF/VEL 仍是 GT1b 感染患者的首选治疗方案,方案无变动。

2. OBV/PTV/r+ DSV 的治疗方案没有变动,但补充说明了 GT1b 感染的初治,纤维化分期 F0-F2 的患者可以缩短疗程至 8 周。

该推荐基于 GARNET 研究的数据,GT1b 感染的初治非肝硬化患者(METAVIR 评分 F0-F3)接受 OBV/PTV/r+ DSV 的 8 周治疗方案,SVR12 率为 97%(161/166)。在 15 例纤维化分期 F3 的患者中,2 例出现了病毒学失败。

3. 2018 版指南对 GZR/EBR 治疗方案新增了 GT1b 感染的初治,纤维化分期 F0-F2 的患者可以接受固定剂量的 GZR/EBR 治疗 8 周的说明。

该推荐主要基于 STREAGER 研究,GT1b 感染的初治,纤维化分期 F0-F2 的患者接受 GZR/EBR 的 8 周治疗方案后,SVR12 率可达 97%(66/68)。两例患者在治疗结束后出现复发。

4. 2018 版指南不再推荐 SOF+DCV 方案治疗 GT1b 感染患者,具体原因没有提及。

5. 2018 版指南新增了 GLE/PIB 方案,该推荐主要基于两项 III 期临床研究。在 ENDURANCE-1 研究中,初治和经治的非肝硬化 GT1b 感染患者(包括 2 例 HIV 合并感染患者)接受 8 周 GLE/PIB 方案治疗后,SVR12 率达 100%(198/198)。

在 EXPEDITION-1 研究中,初治和经治的代偿性肝硬化 GT1b 感染患者接受 12 周 GLE/PIB 方案治疗后,SVR12 率仍可达 100%(39/39)。

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表 4. 两版指南对基因 1b 型 HCV 感染患者的治疗推荐比较 

基因 2 型 HCV 感染患者的治疗推荐

1. SOF/VEL 仍是 GT2 感染患者的首选治疗方案之一,方案无变动。

2. 2018 版指南不再推荐 SOF+DCV 方案治疗 GT2 感染患者。

3. 2018 版指南新增了 GLE/PIB 的 8 周方案。

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表 5. 两版指南对基因 2 型 HCV 感染患者的治疗推荐比较 

基因 3 型 HCV 感染患者的治疗推荐

1. 2018 版指南不再推荐 RBV 用于治疗 GT3 型患者。

2. 2018 版指南不再推荐 SOF/VEL 方案治疗 GT3 感染代偿性肝硬化患者,该推荐主要基于 III 期 ASTRAL-3 研究。

GT3 型代偿性肝硬化患者接受 SOF/VEL 治疗 12 周的应答率欠佳,SVR12 率在初治代偿性肝硬化患者中为 93%(40/43),在经治代偿性肝硬化患者中为 89%(33/37)。

3. 2018 版指南不再推荐 SOF+DCV 方案治疗 GT2 感染患者。

4. 2018 版指南新增了 GLE/PIB 方案,该推荐基于 III 期 ENDURANCE-3 研究,GT3 型感染初治非肝硬化患者接受固定剂量的 GLE/PIB 的 8 周治疗后,SVR12 率为 95%(149/157;5 例复发,一例发生病毒学突破)。

然而,该研究中,仅 17% 的患者有进展性肝纤维化(METAVIR 评分 F3),83% 的患者为轻至中度的肝纤维化(F0-F2)。因此,还需要更多的数据来证实 GLE/PIB 的 8 周治疗方案是否能作为进展性肝纤维化(F3)患者的首选治疗选择。

对 II 期和 III 期数据集合分析,GT3 型感染初治非肝硬化患者接受 GLE/PIB 治疗 12 周后,SVR12 率为 96%(258/270);经治非肝硬化患者 [Office1]  接受 12 周治疗后,SVR12 率为 90%(44/49);经治非肝硬化患者接受 16 周治疗后,SVR12 率为 96%(21/22);初治代偿性肝硬化患者接受 12 周治疗,SVR12 率为 99%(64/65);经治代偿性肝硬化患者接受 16 周治疗后,SVR12 率为 94%(48/51)。

2018 版指南之处,目前尚缺乏经治代偿性肝硬化患者接受 12 周治疗后的疗效相关数据。

5. 2018 版指南不再推荐 SOF+DCV 方案治疗 GT3 感染患者。

6. 2018 版指南新增了 SOF/VEL/VOX 方案治疗 GT3 型经治和初治的代偿性肝硬化患者。

该推荐主要基于 POLARIS-2 和-3 的 II 期和 III 期数据。POLARIS-2 研究约有 3/4 的初治患者和 1/4 的经治患者,约 20% 的患者伴肝硬化,8 周的三联治疗后 SVR12 率为 99%(91/92;无病毒学失败)。

在 POLARIS-3 研究中,三联治疗的 8 周方案在初治和经治代偿性肝硬化患者中实现了 96% 的 SVR12 率(106/110;2 例复发)。

由于 GT3 型较其他基因型难治,尚缺乏 12 周治疗的疗效数据,2018 版指南认为对 GT3 型感染的肝硬化患者而言,12 周的疗程可能更为安全。

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表 6. 两版指南对基因 3 型 HCV 感染患者的治疗推荐比较 

基因 4 型 HCV 感染患者的治疗推荐

1. 2018 版指南不再推荐 RBV 用于 GT4 型感染的治疗。

2. SOF/LDV 在 GT4 感染初治患者中仍为首选治疗方案之一,方案无变动。相较 2016 版指南,2018 版指南不再推荐 SOF/LDV 用于治疗 GT4 型感染经治患者。

3. SOF/VEL 仍是 GT4 感染患者的首选治疗方案之一,方案无变动。

4. 2016 版指南中的 OBV/PTV/r,SOF+DCV,SOF+SIM 方案,在 2018 版指南中不再推荐。

5. 2018 版指南不再推荐基线 HCV RNA >800,000IU/ml 的 GT4 感染患者接受 GZR/EBR 方案治疗。

6. 2018 版指南新增了 GLE/PIB 方案,该推荐主要基于 II 期 SURVEYOR-2 研究的数据,GT4 感染的初治和经治非肝硬化患者接受 GLE/PIB 治疗 8 周后,SVR12 率为 93%(43/46;无病毒学失败)。

在 ENDURANCE-4 研究中,GT4 感染的初治和经治肝硬化患者接受 12 周治疗后,SVR12 率达 99%(75/76;无病毒学失败),而在 EXPEDITION-1 研究中,GT4 感染肝硬化患者治疗后的 SVR12 率达 100%(16/16)。

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表 7. 两版指南对基因 4 型 HCV 感染患者的治疗推荐比较 

基因 5/6 型 HCV 感染患者的治疗推荐

1. 2018 版指南不再推荐 RBV 用于 GT5/6 型感染的治疗。

2. SOF/LDV 在 GT5/6 感染初治患者中仍为首选治疗方案之一,方案无变动。相较 2016 版指南,2018 版指南不再推荐 SOF/LDV 用于治疗 GT5/6 型感染经治患者。

3. SOF/VEL 仍是 GT5/6 感染患者的首选治疗方案之一,方案无变动。

4. 2016 版指南中的 SOF+DCV 方案,在 2018 版指南中不再推荐。

5. 2018 版指南新增了 GLE/PIB 方案,该推荐主要基于 II 期 SURVEYOR-2,ENDURANCE-4 和 EXPEDITION-1 研究的部分数据。由于上述研究中的 GT5/6 样本量均较少,证据质量与其他基因型相比较弱。

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表 8. 两版指南对基因 5/6 型 HCV 感染患者的治疗推荐比较 

张教授点评

中国现实世界的治疗怎么办?

中国第一轮的新药还没有完全铺开,在国际上却已经面临淘汰,如果紧跟国际诊治新进展,在临床上肯定是举步维艰。

2018 版指南在抗 HCV 治疗方面与 2016 版相比有较多改动和更新。无 IFN,无 RBV,基于 DAA 的治疗方案是 2018 版指南的首选推荐方案。

当前形势下,中国的丙型肝炎治疗相比过去已经有巨大的进展。尽管 2018 年的指南推荐比 2016 年的又增添了新证据与推荐,但在中国的临床实践中,2016 年的指南仍能解决很多问题。

2016 版指南中推荐使用的达卡他韦(DCV)和利巴韦林(RBV)已退出了新版指南的推荐用药,但在国内仍能使用,其退出临床的推荐目录并非与疗效有关,而是与药物的可及性、RBV 的不良反应和疗程有关,在没有充分全基因型药物的提供时,SOF+DCV(±RBV)12 周(或者 24 周)在中国仍能帮助我们治疗很多患者。

2018 版指南中推荐的基因特异性药物 GZR/EBR 在国内上市在即,中国可供 GT1 和 GT4 型感染的治疗选择的方案更多了。当前国际推荐的 SOF/VEL 和 GP 相信在未来也将落户中国,而 SOF/VEL /VOX 方案目前仅用于 GT3 感染的初治和经治代偿性肝硬化(Child-Pugh A)患者,如果不考虑国际采购,那么在国内尚不能推荐。

对于 GT3 的患者中国大陆仍只能沿用 SOF+DCV(±RBV)方案。再退一步,用 SOF+ RBV 方案,甚至再次回归 PR 方案也不是不可以作为选项之一。

再次重申,在没有 DAA 可供使用的情况下,亚太丙型肝炎诊治指南仍然强烈推荐干扰素高度敏感的患者,包括基因 2 型、3 型的初治患者,都可以推荐干扰素加利巴韦林的传统方案。(A1 级证据推荐)。

所谓是世界风云变幻,中国医生仍能挥洒自如。

编辑|田丰 安佳蔷


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编辑: 蒋辛培

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