在对乙型肝炎病毒（HBV）感染患者自然史的标志性 REVEAL 研究中，研究者发现了基线 HBV DNA 水平与肝硬化和肝细胞癌（HCC）发生有关 。
为了实现通过抗病毒治疗来降低与慢性乙型肝炎（CHB）相关的发病率和死亡率这一目标，美国肝病研究协会（AASLD）推荐用于治疗 CHB 患者的一线抗病毒药物包括聚乙二醇化干扰素、恩替卡韦和替诺福韦 。
由于其耐受性较好和强效低耐药的特性，在全球范围内许多乙型肝炎患者都会选用这两种口服药物的一种来治疗，且往往能逆转肝硬化，减少 HCC 的发生。
在最近更新的 AASLD 管理 CHB 指南中，开始关注在恩替卡韦或替诺福韦治疗出现持续低水平病毒血症（LLV；HBV DNA 拷贝＜2000 IU/ml）时再加另一种抗病毒药物的作用。指南建议这种出现 LLV 的 CHB 患者可以继续单一疗法。欧洲的一项队列研究表明长期恩替卡韦单药治疗可以使绝大多数初治患者发生病毒学应答，包括那些在治疗 48 周后只有部分病毒学应答的患者。
最近，Kim 和 Sinn 等进行了一项大型回顾性研究分析，结果表明在接受抗病毒治疗的患者中，LLV（定义为 HBV DNA 持续或间歇大于 12 IU / ml 的检测下限但小于 2000 IU / ml）患者比那些出现持续病毒学应答（MVR）即连续检测不到 HBV DNA 水平的患者发生 HCC 的风险更高。其中，875 例初治患者接受恩替卡韦治疗至少 1 年。
在 4.5 年的中位随访时间中，85 例（9.7%）发展为 HCC。总体而言，LLV 患者的发病率比 MVR 患者高（5 年发生率：14.3% 比 7.5%，P = 0.016）。在多因素分析中，LLV 是 HCC 发展的独立危险因素（HR = 1.98，P = 0.002）。
然而，在无肝硬化的患者中，两者 HCC 发生风险无明显差异。这可能与在该人群发生 HCC 的风险低于肝硬化患者有关。获得 MVR 对 CHB 患者甚至非肝硬化患者来说可能也很重要，但是我们需要一个更大样本量和（或）更长时间随访的研究来阐明这种影响，包括年龄和性别的分层分析，可能有助于了解这些因素的影响。因此，至少在肝硬化的 CHB 患者中，接受恩替卡韦或替诺福韦治疗时 LLV 导致 HCC 发生的高风险不容忽视。
当 CHB 患者接受恩替卡韦或替诺福韦治疗出现 LLV 时，究竟是否或者何时加用另一个抗病毒药物还不清楚。有研究表明，接受恩替卡韦或者替诺福韦治疗 48 周后的 HBeAg 阴性和 HBeAg 阳性患者仍分别有 10% 和 30% 的患者能够检测到 HBV DNA。鉴于 Kim 和 Sinn 等的研究，我们至少在肝硬化患者中应该考虑一个可能的替代策略。
然而到目前为止，没有任何一个设计好的前瞻性研究来回答恩替卡韦或替诺福韦治疗出现 LLV 后的三个替代策略——是否继续使用初始药物，换用其他药物或添加第二种药物中最好的策略是什么。其主要的难点在于设计研究很难确定替代策略的最佳时机，且试图将其与 HCC 发展的风险相关联。
毫无疑问，在科学严谨的研究中，应该对肝硬化患者接受抗病毒治疗发生 LLV 后的任何策略进行最佳评估。人们可能会选择肝硬化患者中使用一种特定的抗病毒药物，直到病毒学应答达到平台后再开始另一种预定好的替代策略。
然而，与上述非肝硬化患者的假设研究一样，获得有意义的结果所需患者的数量和时间的不确定性仍然制约研究进展。因此，人们必须依赖间接证据，就像回答 CHB 患者管理中最具挑战性的问题一样。
例如，在为了确定是否应该用抗病毒药物来治疗代偿期肝硬化和 LLV（<2000 IU / ml）患者时，Lok 等没有发现任何可以用来比较的研究来指导他们的决定，但她们找到了一项具体研究（由 Kim 和 Sinn 等同一团队的作者完成），该研究发现抗病毒治疗在代偿期肝硬化和 LLV 的 CHB 患者中能减少治疗组中 HCC 的发生率。
尽管在这项回顾性研究中存在混杂因素，例如治疗组和未治疗组之间的差异，并且也缺乏其他随机对照试验，AASLD 指南仍然建议代偿期肝硬化和 LLV 的患者应接受抗病毒治疗，以降低失代偿风险。
值得注意的是，我们不能随意推断 Kim 和 Sinn 等的研究结果也适用于非活动期无肝硬化的初治 CHB 患者，虽然这些患者也有间歇或持续检测到的 HBV DNA 水平（但始终<2000 IU / ml）和正常丙氨酸氨基转移酶值。
REVEAL 研究显示，基线时出现 LLV（60 至 2000 IU / ml）与基线病毒水平低于检测下限的 CHB 患者相比，发生 HCC 的风险并不增高。和 Kim 和 Sinn 等研究中选择的患者不同，大部分处于非活动期 LLV 的 CHB 患者很少发生肝损伤。在 2016 年 AASLD 年会上，一项大型回顾性队列研究比较了在校正纤维化状态后，通过抗病毒治疗获得病毒学应答的 CHB 患者与非活动期的 CHB 患者（HBV DNA <2000 IU / ml）之间发生 HCC 的风险 。
结果表明两者的临床结果相当。此外，Kim 和 Sinn 等研究发现非肝硬化 CHB 患者接受抗病毒治疗发生 LLV 或 MVR 时，两者 HCC 发生风险无显著差异，这一结果也令我们感到宽慰。然而，在他们的研究中，有一半患者在基线时已经患有肝硬化，并且大多数发生 HCC 的 CHB 患者均有肝硬化。另外，检测不到 HBV DNA 水平与 HCC 风险降低有关，而不是 HBsAg 的消失。
即使最终有些 CHB 患者实现了 HBsAg 消失的「功能性治愈」，尽管在有或没有抗病毒治疗的背景下这种情况罕见，但这部分患者仍然存在 HCC 发展的风险。随着肝硬化成为 HCC 发展的最主要危险因素，我们可能无法忽视已经开始抗病毒治疗的代偿期肝硬化患者 LLV 的意义。
本文选自：陈志伟，胡鹏. 慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗出现低水平病毒血症不容忽略. 肝脏,2017,11:982-983.
编辑｜安佳蔷
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