背景介绍
小儿脓毒症和脓毒性休克会影响到儿科重症监护室（PICU）30% 左右的儿童，其引起的死亡率约 25%，且治疗费用高昂。小儿从出生至儿童期，身体在不断地发生变化，可能对药物暴露和后续的药物反应造成影响。此外，在危重病期间通常还会发生病理生理改变，并可以显著影响药物的药代动力学（PK）和药效学（PD），而且，危重症患者往往会出现脓毒症引起的心输出量减少或增加，这可能导致肾脏灌注不足或过度灌注从而改变药物清除率。因此，根据患儿的 PK/PD 适当的进行抗生素治疗是重症儿童管理的基础。
美罗培南是一种碳青霉烯类药物，因其广谱抗菌作用和良好的安全性被广泛应用于儿科重症监护室。标准推荐剂量为 20-40 mg/kg q8 h 静脉输注 30 min，以便临床稳定的儿童达到药效靶目标 40%fT>MIC，即游离药物浓度大于细菌最低抑菌浓度的时间占比＞40%，然而，同其他β-内酰胺药物的标准剂量一样，这一剂量在一些重症儿童（严重脓毒症、脓毒性休克、烧伤、应用体外治疗等）中应用疗效欠佳。因此，本研究的目的是评估在 PICU 接受美罗培南治疗的重症儿童的群体药代动力学和药效学目标达标情况。
研究方法
研究纳入了在 St Christopher's 医院接受治疗的儿童，纳入标准：①在 PICU 接受美罗培南治疗，且预期治疗持续时间 ≥ 48 h；②年龄在 1-9 岁；③符合全身炎症反应综合征（SIRS）/脓毒症标准。研究排除了患有囊性纤维化、急性或慢性肾功能衰竭（肌酐清除率＜50 ml/min/1.73㎡）、接受体外膜肺氧合（ECMO）或连续肾脏替代疗法（CRRT）治疗、服用除氨基糖苷类以外的抗生素的儿童。每个儿童收集 1-2 个血液样本，对于 30 min 标准输注方案，第 1 个样本在输注结束后的 20 min-2 h 内留取，第 2 个样本在采集第一个样本后 1 h 留取；对于延长输注方案（例如 3-4 h 输注）或 24 h 持续输注方案，2 个样本分别在输注结束时及输注结束后 1 h 后留取。血液样本处理后用液相色谱-串联质谱法测定血清美罗培南浓度。
研究结果
从 2009 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日，9 名患者的 16 个血液样本被纳入药代动力学分析，并应用蒙特卡罗模拟确定了 5000 名 1-9 岁儿童（体重 7-40 kg，肌酐清除率 100-220 ml/min）的目标达成率（PTA），如表 1、表 2 所示。
（温馨提示：点击图片可放大查看）
（表 1）MIC：最小抑菌浓度；PTA：目标达成率。
（温馨提示：点击图片可放大查看）
（表 2）MIC：最小抑菌浓度； PTA：目标达成率。
小结
本研究证实了，美罗培南间断给药方案（20-40 mg/kg q8 h）在 1-9 岁重症儿童的治疗过程中未达到有效的 PD 靶目标，同时，美罗培南的推荐剂量是不足的，尤其是针对 MIC 处于敏感范围的革兰阴性菌。本研究还显示，只有 3-4 h 延长输注和 24 h 连续输注方案才能达到敏感革兰阴性菌的最佳 PTA（40%fT>MIC），对于危重症儿童，120 mg/kg/d 和 160 mg/kg/d 连续输注方案对于所有敏感革兰阴性菌实现最佳 PTA（80%fT> MIC）可能是必要的。
在成年人中，脓毒症引起肾脏血流增加并增加肾小球滤过，从而引起「肾脏清除率增加」的情形，目前儿科数据也发现了类似的情况。因此，对于重症儿童，目前的美罗培南推荐剂量可能不足以达到满意的疗效。既往研究提示，持续输注β-内酰胺类药物可以通过延长达到抗菌药物最大浓度的时间来增加杀菌活性，从而增加 fT>MIC。在临床实践中，研究人员也发现连续输注可以改善预后，降低死亡率。根据目前这些调查结果，对重症儿童进行更大规模的前瞻性调查是有必要的。
点评专家
朱晓东教授 上海交通大学医学院附属新华医院
主任医师、教授、硕士研究生导师，上海交通大学医学院附属新华医院小儿重症医学科主任。
中华医学会儿科分会急救学组委员，中国医师协会儿童重症医师分会委员 u 呼吸危重症与机械通气专业委员会副主任委员，中国医师协会儿科分会急救专业委员会委员，中国医学救援协会儿科救援分公共卫生事件专业委员会委员，上海医学科儿科分会急救学组副组长， 上海市医学会临床药学专科分会妇儿专业学组委员 ，《中国小儿急救杂志》《临床误诊误治杂志》编委。
主任点评：
碳青霉烯类抗生素作为临床上治疗革兰阴性菌最有效的药物之一，是儿科重症感染救治的关键；与此同时，喹诺酮类和氨基糖苷类药物在儿科被限制使用，更彰显了碳青霉烯类抗生素在儿科重症革兰阴性菌感染抢救治疗领域中不可撼动的地位，因而，合理有效地使用碳青霉烯类抗生素，已经成为儿科医师关注的临床重点。
儿科医师越来越重视评价碳青霉烯类抗生素在临床应用的疗效，这里包括：血药浓度、药物输注方法和最终的疗效评估。儿科医师尝试了用 T>MIC% 和达标概率（PTA）来分析以美罗培南为代表的碳青霉烯类抗生素临床应用效果，并据此提醒大家对药物使用的最大剂量和给药方式最科学的判定。
提高药物使用剂量确实可以提高临床疗效，但是所承担的风险就是增大了药物不良反应发生的概率和增加相关致病菌的耐药率，由此，一味地提高给药剂量并不可取。延长药物滴注时间可以使血药浓度保持在一个相对高的水平，以此达到最佳的 T>MIC%；但是这个方法的不足之处在于患儿的用药依从性和溶媒稀释后药物自身的稳定性都需要得到保证，否则难以获得优良的临床疗效。
本次研究，既通过临床实际标本的检测，又运用蒙特卡洛模型做相关的分析；既适度提高给药剂量，又在一定范围内延长给药时间，从而试图获得最佳的给药方案，为临床上抢救儿科重症感染提供新的思路和方法，事实上已经有类似的药物研究报道。
针对以革兰阴性菌感染为常见的儿科重症感染性疾病，如何合理地应用现有的高效、优质抗生素（如：美罗培南），是今后儿科临床医学研究的重要组成部分，并将对儿科感染危重症的药物抢救模式产生重大影响，以促进整个儿科抗感染领域的技术进步。
更多重症感染内容，请点击查看 聚焦重症感染 专题。
