本期文章编译和点评，我们邀请到北京协和医院重症医学科副主任医师王郝教授，王郝教授 2006-2008 年美国重症医学研究所访问学者；2008-2010 中华医学会重症医学分会工作秘书；2013 年担任中国医师协会重症医师分会青年委员会全国委员；发表 SCI 论文十余篇。
王郝教授
本期他将编译的原文题目是：Evaluation of Meropenem Extended Versus Intermittent Infusion Dosing Protocol in Critically Ill Patients ，原文出自：Journal of Intensive Care Medicine 2018，具体编译内容如下：
背景
脓毒症是 ICU 重症患者发病和死亡的主要原因。β-内酰胺类抗生素被认为是治疗疑似革兰氏阴性（GN）感染的重症患者的第一线经验疗法。这些患者由于分布体积增加、肾脏清除增强、靶组织穿透受损以及蛋白结合改变而改变了药物动力学 (PK)。在药效学（PD）方面，为了达到最大杀菌活性，可能需要长时间药物暴露，直到高于病原体最小抑制浓度（MIC）的 100%。这些问题使得重症患者应用β-内酰胺类药物的剂量成为挑战。
优化β-内酰胺的 PK/PD 必须考虑疾病的严重程度以及重症患者中观察到的 PK/PD 变化。使药物未结合部分或游离时间大于 MIC(fT>MIC) 的一种方法是延长β-内酰胺给药期间的输注时间。延长输液（PI）包括延长输液（EI）和持续输注（CI）策略。EI 被定义为持续 3 到 4 小时的输液，而 CI 是以恒定速率持续 24 小时的不间断输液。间歇性输注是指在较短的时间内给予一种药物，通常为每天多次给予β-内酰胺 30 至 60 分钟。
最近的研究评估不同β-内酰胺类抗生素，包括青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类抗生素的血清浓度，以 PI(CI/EI) 与间歇输注比较，得出结论，PI 更能达到 100%fT>MIC。然而，这些研究无法确定 PI 对临床结果的影响。这些研究测量了β-内酰胺的血清浓度，这对于重症患者是理想的，但在临床环境中仍然不可用。
美罗培南常作为经验性抗生素用于感染性休克和耐药 GN 的重症患者。只有少数小样本研究评估了美罗培南 PI 在重症患者中的临床疗效。这些研究仅限于患有医院获得性或呼吸机相关性肺炎或使用 CI 的重症患者，CI 在本机构由于药品稳定性问题而不可行。此外，这些研究还发现，对于 MIC 值较高的 GN 生物患者，提高目标达成率有益。为了优化重症患者美罗培南的剂量，我们 2014 年 3 月在内科重症监护病房 (MICU) 中，开始试行美罗培南延长输注 (EIM) 方案 (第一次剂量超过 30 分钟，随后每次剂量超过 3 小时)。
方案
本研究的目的是比较严重脓毒症或感染性休克患者接受间歇输注美罗培南（IIM）方案与 EIM 方案的结果。在纽约市一个 791 张床的城市三级医学中心的 18 张床的 MICU 中，所有在 2012 年 1 月 1 日至 2014 年 1 月 31 日或 2015 年 1 月 1 日至 2017 年 1 月 31 日期间入住 MICU 并接受美罗培南治疗的患者均按时间顺序进行筛查。纳入研究的患者大于 18 岁，开始应用美罗培南时入住 MICU，接受超过 72 小时的美罗培南治疗严重脓毒症或感染性休克综合征。
美罗培南的剂量，根据我们的 EIM 方案，CrCl>50 mL/min 的患者每 8 小时静脉注射美罗培南 1 g 超过 3 小时。 IIM 方案组中，CrCl＞50 毫升/分钟的患者接受美罗培南 500 mg，每 6 小时输注 30 分钟。根据研究方案，不同体重和不同肾脏功能的患者，调整药物剂量和使用间隔。
结果
总共 667 名患者中，共 148 名患者，52 名（35%）EIM 方案患者和 96 名（65%）IIM 方案患者进行分析。总的来说，148 例患者的平均年龄为 68 岁，mAPACHE II 评分为 19 分，SOFA 评分为 6 分，在美罗培南治疗期间主要治疗有血管升压药物治疗（80%）和机械通气（47%）。EIM 方案与 IIM 方案组在年龄、性别、基线患者人口统计学（体重、体重指数）和疾病严重程度评分方面没有差异。然而，与 EIM 方案组相比，IIM 方案组有更多的肾功能不全患者，如美罗培南治疗开始时表现为较高的血清肌酐（1.4vs 1.1 mg/dL；P =.051）和较低的 CrCl（38vs 53 mL/min；P =.032）。
入 ICU 前住院天数的中位数（1 比 2 天；P =.776）和美罗培南开始前 ICU 的住院时间中位数（2 比 2 天；P =.753）在 EIM 和 IIM 方案组没有差异。美罗培南是 42.5% 的患者中首选的 GN（革兰阴性菌）抗生素。在 EIM 与 IIM 方案组中，只有少数患者在转用美罗培南（9 例患者；15%[4/27]vs 9%[5/58]）之前接受了不适当的初始抗 GN 治疗。所有初始 GN 治疗不当的患者在中间 1 天（IQR：0.5-2.5 天）内改用美罗培南。两组间 ICU 总平均住院天数相似（13 天与 10 天；P = 08）。
只有 30% 的患者为不明感染源的严重脓毒症/感染性休克。呼吸道感染是美罗培南最常见的指征（35%），其次为菌血症（13%）。40% 的患者 GN 培养阳性（EIM 方案组 44%，IIM 方案组 38%，P = 534）。最常见的 GN 病原体为大肠埃希菌（26/59；44%）和肺炎克雷伯菌.（16/59；27%）。在可获得的 MIC 数据的 37% 的患者中，GN 病原体具有低美罗培南 MIC（两组的 MIC 中位数均<0.25 g/mL）。
美罗培南的剂量频率分布有显著差异，IIM 方案与 EIM 方案组相比，治疗开始时肾脏剂量调整率更高（65% 对 39%，P =.004）。EIM 方案组中联合抗 GN 的治疗率更高（64% 对 46%，P =.06），但无统计学意义。与美罗培南联合使用的最常见的抗 GN 制剂是氨基糖苷类药物（50% 比 38%；P＝195）。美罗培南的治疗时间（8 天对 7.5 天；P =.795）和 GN 联合治疗（1 天对 1.5 天；P =.61）在 EIM 方案组与 IIM 方案组中分别相似。
总体而言，30%（45/148）的患者在 ICU 死亡。IIM 方案组 ICU 死亡率显著高于 EIM 方案组（37%[35/96 例] 与 19%[10/52 例]；P =.032；）。根据初步结果的估计影响大小，与 IIM 相比，预计接受 EIM 的每 6 名患者将减少 ICU 死亡率一人。为了确定与 ICU 死亡率相关的独立危险因素，使用 Cox 比例危险度来确定危险比（表 4）。多变量分析包括单因素分析的显著变量（美罗培南开始时的 SCr、美罗培南每日剂量、慢性肝病、SOFA 评分、IIM 组）。分别在步骤 2、步骤 3 和步骤 4 去除美罗培南开始时的 SCr、慢性肝病和美罗培南日剂量。IIM 组未调整危险比（HR）为 2.379（95% 可信区间：1.174～4.821），P＝016。调整 SOFA 评分后，IIM 组的 HR 为 3.653（95% 置信区间：1.689-7.918），P =.001（表 4）。图 2 显示了 SOFA 评分调整后的生存曲线。
EIM 方案组的临床有效率显著高于 46%[44/96 例]，P = 0005，主要表现为较短的血管升压药持续时间（分别为 2 天 [IQR：1-4 天] 和 3 天 [IQR：2-6 天]；P = 038）和较高的血白细胞正常化率，在 EIM 组（87% 例（33/38 例）vs 51% 例（33/65 例），n＝001；P＝001）。
治疗结束时的微生物学有效率在各组之间是相似的，在 23%（11/48）患者中重复培养证实（表 3）。从美罗培南开始治疗算起，退烧时间（3 天 [IQR：2-4 天] 比 2 天 [IQR：1-4 天]；P =.637），白细胞正常化时间（4 天 [IQR：2-7 天] 比 5 天 [IQR：3-8 天]；P =.339），拔管时间（7 天 [IQR：4-11 天] 比 6 天 [IQR：4-9 天]；P = 1.0）在 EIM 与 IIM 组中也分别相似（表 3）。
研究结论
在患有严重脓毒症或感染性休克的 MICU 患者和具有低 MIC 的 GN 病原体中，使用 EIM 方案给予美罗培南，ICU 死亡率较低且临床治愈率较高。研究表明，EIM 方案的益处不仅限于具有较高 MIC 的 GN 生物的患者，而且可能扩展到由于疾病严重程度而导致 PK/PD 参数改变的重症患者。确定这种影响有助于制定美罗培南在重症患者群体中的最佳经验剂量策略。
>> 王郝教授点评<<
在重症患者中，为了改善治疗效果，应用β-内酰胺类药物的剂量和输注策略调整是重要的治疗手段，但 EIM 剂量策略和 IIM 剂量策略在以前的研究中，发现了相互矛盾的结果，结论并不清晰。在这个单中心回顾性研究中，作者比较了重症患者的 EIM 与 IIM 剂量策略。这是迄今为止在重症患者中比较 EIM 剂量策略和 IIM 剂量策略的最大研究。研究发现对于严重脓毒症和感染性休克的患者，EIM 方案组 ICU 死亡率显著降低，临床有效率显著升高，但在微生物清除率、ICU 停留时间和治疗时间方面两组没有差异。
此研究中有以下几点值得关注：
1、研究支持了对于严重脓毒症和感染性休克的患者，应该使用延长输注时间的策略。
2、与以往研究不同， EIM 方案组对美罗培南敏感的 GN 病原体，低 MIC 患者具有较低的死亡率和更高的临床治愈率。
3、EIM 组研究设计和实际使用剂量都要高于 IIM 组，虽然是有既往研究参考，但本研究中并没有测量血药浓度，有可能提示除了输注时间外，总剂量也非常重要。
4、IIM 组调整更多的根据肾功能调整剂量，但研究中没有清楚的表明肌酐清除率的计算方式，重症患者实际肌酐清除率的变化可能非常复杂，有可能过低估计清除率并由此减少药物剂量。
5、研究是在两个不同时间段比较，也许治疗效果上会有影响。
总之，研究让我们更多的关注药物剂量和输注方式，显示出不同的抗菌药物管理方案能显著改善临床结果。对于重症患者使用美罗培南时，更大的剂量和更长的输注时间可能更有效。
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