扎那米韦是第一个获得批准的神经氨酸酶抑制剂,可经吸入粉末的形式给药,用于成人和年龄超过 7岁儿童的流感防治。以前的系统性综述结论认为,扎那米韦可有效预防和缓解有症状的成人流感样疾病,尚无减少相关并发症的证据;似乎可适度减少儿童流感的持续时间。
然而,这些结论受诸多因素影响而并不太另人信服,如文献发表偏倚、数据丢失、临床试验方案设计与实施的局限性等。为解决这些问题,牛津大学 Heneghan教授等,通过调研药品制造商 GSK公司所有相关完整的临床研究报告,对既往每项临床试验进行全面系统回顾,旨在探讨扎那米韦治疗成人和儿童流感患者的潜在利弊。
回顾结果发现,扎那米韦可缩短成人而非儿童的流感症状缓解时间仅半天多,从而减少实验室确诊的有症状流感患者比例,但并无证据表明该药可减少流感并发症、住院及死亡风险;可能是因为其生物利用度低其有害作用轻微(除了支气管痉挛)。该结果发表在 2014年 4月 9日的 BMJ杂志上。
该系统综述纳入的研究包括验证扎那米韦预防、暴露后预防(PEP)和治疗流感的随机对照试验,因相同的临床试验其公布和未公布的报告有所差异,研究人员决定纳入未经删节的研究报告以及囊括「关键」信息的报告(如向监管机构注册申请的第一或第二线证据);非盲、上市后的研究报告排除在外。
由于基础数据数量庞大,研究人员将数据的提取、鉴定和分析分两阶段完成:第一阶段,对临床研究报告的可靠性和完整性进行评估;第二阶段,遵循标准 Cochrane 方法对筛选的数据进行全面分析,所纳入数据报告须满足以下三个标准:
1.完整性:临床研究报告 /未公布的报告须为按照 CONSORT声明制订的可重复研究,同时包括完整的主要成果、表及附录信息。
2. 内部一致性:临床研究报告内部各部分信息是一致的,包括核心报告、前期研究文件、研究方法、受试者基础特征描述、疗效数据、统计方法和严重不良事件等。
3. 外部一致性:通过交叉比较检查,临床报告结果应与监管部门数据、其他版本报告、未公布报告及其他参考文献相一致。
筛选第一阶段纳入 28项临床试验,第二阶段为 26项。结果显示,扎那米韦治疗成人患者时,可缩短首发流感样症状 0.60天,相当于平均减少 14.4小时,或使症状持续时间从 6.6天减少到 6.0天。所有使用缓解类药物的受试者与其他不使用药物受试者相比,可使首发症状缓解时间缩短。
扎那米韦并没有减少成人患者自行报告的肺炎风险或影像学证实的肺炎风险;对儿童肺炎的影响也不显著;对成人和儿童患者的化脓性中耳炎或鼻窦炎无显著影响;仅对成人支气管炎有轻微作用,对儿童支气管炎没有影响。没有关于该药对成人和儿童患者住院情况影响的数据。
患者对扎那米韦耐受性良好。在扎那米韦预防治疗研究中,有症状流感患者显著减少,发病率由 3.26% 降低至 1.27%,即 51人用药来预防 1例流感发病者。
与此相反,个体或家庭中无症状的流感病例用药预防效果并不显著,而仅有两个小规模研究(824名受试者)显示,家庭中预防用药对有症状流感有一定效果。预防用药可减少成人未确诊肺炎的发病,但是并不对儿童肺炎有作用,也不对成人或儿童支气管炎或鼻窦炎发挥作用。
该研究是目前第一个基于未公布临床报告和相关监管评论的、评估扎那米韦有效性和安全性系统性回顾研究,所涉及信息量大(约 15000页相关文件);基于现有数据表明,扎那米韦可缩短成人流感症状改善时间,并对其预防有症状性流感效果给予肯定。
但对缩短患者症状改善时间影响并不大,大约为平均半天左右,且看起来其他缓解症状性药物疗效可能比扎那米韦还要好;并无证据表明该药可减少流感并发症、住院及死亡风险。总之,该临床回顾性研究结果并不支持生产商所宣传那样好的药效。