特异性细菌感染与结直肠癌发病的关系

2014-05-27 15:01 来源:中华消化杂志 作者:解玲玲 刘玉兰 朱元民
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人体肠道菌群与健康状态密切相关。肠道菌群包含十分复杂的生物种群,目前肠道能够检测出的细菌种类达到1000种以上,肠道菌群紊乱可促进结直肠肿瘤的发生,但不同的研究涉及的细菌菌群不尽一致。而最近研究发现一些特异性细菌,能在结直肠黏膜造成慢性炎性反应或直接分泌致病毒素损伤DNA,并与结直肠癌的发生关系密切。

因其所涉及的发病机制比较复杂,故对产肠毒素脆弱类杆菌(ETBF)、大肠埃希菌(Escherichia coli,E.coli)肝螺杆菌(Helicobacterhepatius,H.hepaticus)的研究进展进行综述。

一、ETBF与结直肠癌发病的关系

脆弱类杆菌(Bacteroides fragilis,Bfragilis)是正常人和动物结肠区域的厌氧菌,是人体肠道常驻细菌,ETBF是B.fragilis的一种亚型,感染后可无症状定植于人体内,也可引起腹泻等疾病。ETBF也是临床上独立的内源性化脓性感染的病因,并与结直肠肿瘤的发病相关。

wu等在研究B.fragilis对小鼠的作用中发现,ETBF和非产毒素型B.fragilis都可定植于小鼠,但只有ETBF可引起结肠炎性反应,并显著增加多发性肠道肿瘤(multiple intestinal neop1asia,Min)小鼠模型中结肠肿瘤的发生率。G00dwin等的研究发现ETBF感染可上调氧化精胺酶(spermine oxidase,SMO),后者可促进活性氧簇、DNA损伤等,从而促进肿瘤发生,用sMO抑制剂治疗可抑制ETBF在Min小鼠模型中产生的炎性反应并显著减少结肠肿瘤的数量。

Rhee等发现将c57BL/6小鼠用ETBF灌胃后,不仅出现结肠黏膜炎性反应,而且可引起肠黏膜上皮细胞的增殖。Toprak等发现结直肠癌患者粪便ETBF检出率为38%,正常人为12%,第一次证实了ETBF在结直肠癌患者中高流行。

B.fragilis的致病性与它含糖荚膜、外膜蛋白和特殊酶的产物,包括肠毒素fragilysin等有关。研究显示fragllysin作用的靶点是细胞表面蛋白上皮钙黏素。B.fragilis通过激活wnt/wingle信号转导通路增强原癌基因州yc和细胞周期蛋白Dl的转录,导致肿瘤发生。

二、E.coli与结直肠癌发病的关系

E.coli至少可分成A、Bl、B2、D4个亚型,其中B2亚型携带一种保守的基因岛—“聚酮合成酶(polykftidc synthase,pks)岛”,可产生一种多聚乙酰肽的基因毒性物质(colibactin)。

毒素colibactin可以导致DNA损伤,如DNA双链的断裂等,并导致中毒细胞修复及细胞周期的停滞,不可逆的DNA损伤导致细胞凋亡或衰老,造成癌变的发生。细胞实验中,将含pks岛(pks+)的E.coli与哺乳类上皮细胞共同培养,可导致上皮细胞DNA损伤,DNA修复不完全以及染色体变异等损伤。

Arthur等用氧化偶氮甲烷(azoxy methane,AOM)处理的无菌IL10-/-小鼠,分别定植Pks+E. coli Nc101和粪肠球菌(Enterococcus faecalis,E.faecalis)OGIRF菌株,结果单一定植两种细菌的小鼠均出现严重结肠炎,单一定植pks+E.coli的小鼠80%发展为黏液腺癌.而单一定植E.faecalis的小鼠几乎没有肿瘤发生。说明pks+E.coli在有炎性反应的情况下增加了结肠癌的发生率。

采用AOM处理无菌IL10-/-小鼠,然后分别定植E.coli NclOl和删除(deletion)pks岛(△pks)的E.coli Nclol,发现定植E.coli Nclol的多数小鼠出现高度异型增生或癌症,而定植△pks E.coli Nclol的小鼠中只有少数出现高度异型增生,并且所有E.coli NC101的小鼠均发展为侵袭性结肠癌,有部分侵袭到肌层和浆膜层,而所有△pksE.coli Ncl01的小鼠未发展至侵袭性结肠癌。

这说明pks岛所分泌的遗传毒性物质可加速异型增生到侵袭性癌症的进展。未用AOM处理的无菌IL10-/-E.coli NC101小鼠,在21周只有轻度异型增生。未用AOM处理的定植E.coli Ncl01的无菌野生型小鼠,既没有炎性反应.也没有异型增生和肿瘤形成,说明E.col在没有炎性反应的情况下无致癌性。

单一定植△pksE.coli Ncl01的AOM处理ILl0-/-小鼠结肠细胞核中γH2AX分子聚集(γ-foci)比单一定植E.coliNc1ol者明显减少,且后者结肠细胞胞核中γH2Ax分子聚集高于单一定植E.coli NclOl的AOM处理的wT小鼠结肠细胞5倍。这提示宿主的遗传和E.coli来源的pks共同在炎性条件下致宿主的DNA损伤和肿瘤形成。pks+E.coli通过减少保护性黏蛋白和抗菌的缩氨酸产物为pks+细菌黏附到结肠黏膜提供机会,而在没有炎性反应的wT小鼠,这一过程可被黏膜屏障功能阻止。

在人群中也发现E.coli与人IBS和结直肠癌有关。wang等发现结直肠癌患者的粪中肠球菌属、埃希菌属、志贺菌属、克雷伯菌属、链球菌属和消化链球菌属等机会致病菌比正常人的明显增多。B2亚型E.coil在发达国家健康人粪便中检出率可高达30%~50%,pks+E.coli更普遍存在于炎症性肠病及结肠癌患者肠道黏膜中口,B2亚型E.coli在人结直肠癌发病中的作用值得重视。

pks岛的遗传毒性需要细菌和宿主细胞接触,炎性环境促进潜在遗传毒性物质的释放,并通过对宿主和菌群的作用创造一个有利于癌症形成的环境。在宿主细胞和细菌共同营造的环境中细菌更易于接触上皮细胞,导致pks岛产生更多的colibactin作用于宿主上皮细胞。

三、H.hepaticus与结直肠发病的关系

Nagamine等研究H.hepaticus在BAL-RagMin小鼠中的作用发现,感染H.hepaticus的BALB-RagMin小鼠不仅出现肝脏、盲肠、结肠炎性反应,而且结肠肿瘤的数量也明显多于未感染H.hepaticus的BALB-RagMin小鼠。这说明H.hepaticus可促进BALB-RagMin小鼠结肠肿瘤的发生。

Nagamine等还发现H.hepaticus可促进氧化偶氮甲烷引起的IL-10缺乏的BALB/c小鼠结肠肿瘤的发生。Erdman等发现,感染H.hepaticus的重组激活基因-2(recombination activating gene2,Rag-2)缺失小鼠可能通过刺激诱导型一氧化氮合酶和TNF-α的产生.导致结肠炎性反应和结肠肿瘤的发生。但是H.hepaticus在体内的病理生理作用及促进结肠癌发展的具体机制并不明确,需要进一步研究。

综上,ETBF、E.coli和H.hepaticus均与结直肠的发生有关,ETBF可通过增强炎性反应以促进结直肠癌的发展,E.coli则可通过分泌遗传毒性物质致DNA损伤,进而促进结直肠癌的发展.但是这种致癌作用必须在炎性环境下发挥。致病菌和肠道微环境相互作用,促进癌症的形成和发展,上述致病菌在人类结直肠癌发展过程中的作用有待深入研究,这对结直肠癌的预防、治疗有重要意义。、

文章摘自《中华消化杂志》2014年5月第34卷第5期P359-360

文章作者:解玲玲 刘玉兰 朱元民

编辑: journal002

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