EV71较其他肠道病毒更易引起中枢神经系统感染，研究显示几乎所有的中枢神经系统感染患儿发热时间持续较长，体温常>38℃，血糖和白细胞计数偏高。当出现呕吐、肢端湿冷、嗜睡、易惊、心率> 150次/min、呼吸急促、肢体无力或阵挛、四肢抖动、脑膜刺激征阳性甚至抽搐等表现时，均提示有中枢神经系统感染，肌阵挛、四肢抖动是EV71累及中枢神经系统较为特征的临床表现。
1神经系统损害
1.1 无菌性脑膜炎（aseptic meningitis） 无菌性脑膜炎是指除外细菌或真菌以外的致病因子所致的脑膜炎症。患儿表现为HFMD或疱疹性咽峡炎的同时，出现发热、易激惹、精神差、嗜睡、乏力等一般症状。主要特征是表现为头痛、呕吐、脑膜刺激征阳性，查体可见颈强直、克氏征、布氏征阳性，l岁以内小婴儿可有囟门隆起或紧张。
脑脊液检查：外观清亮，压力增高，白细胞计数增多，多数为(202.2土324.4)×106／L，有研究表明以单核细胞为主者病情较重；脑脊液蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常。无菌性脑膜炎的诊断标准：年龄>1个月，脑脊液有核细胞数>5×106/L;年龄<1个月，脑脊液有核细胞数>25X106/L;细菌培养阴性。
l.2脑炎（encephalitis）脑炎是指EV71直接侵入脑组织产生的炎症ll]。部分患儿有发热、流涕等上呼吸道感染症状；呕吐、腹泻、纳差等消化道症状；皮肤黏膜疱疹、关节痛、跟结膜炎等前驱症状，随即或同时出现神经系统症状，主要表现为意识障碍，精神、行为异常，运动障碍，惊厥发作等。年长儿常以精神行为异常、意识障碍起病，而婴幼儿多以发热、惊厥为首发症状。
体征可有：一侧或两侧肢体不同程度瘫痪、肌张力增强、腱反射亢进、病理征阳性、肢体不自主运动、伸舌、面瘫、失语、共济失调、眼震、言语障碍等。脑脊液检查符合病毒性脑炎的改变，外观清亮，压力正常或升高，白细胞数正常或轻度增多，以淋巴细胞或单核细胞为主，蛋白质大多正常或轻度升高，糖和氯化物含量正常。
1.3 脑干脑炎（thombencephalitis） 脑干脑炎是指发生于脑干的炎症。脑干脑炎主要表现为脑干背侧及其相邻神经组织如椎体束、小脑等部位的功能异常，脑干是最易被EV71感染的部位，有尸检报告也证实脑干的受损。
临床可有流涎、饮水呛咳、跟球震颤、跟球内聚或上视、下视、斜视、瞳孔异常、肌阵挛（亦称肌跃性抽搐，主要表现为近端肢体）、呼吸急促、呼吸不规则、共济失调、颅神经功能异常（尤其是外展神经及面神经）、心动过速、肠蠕动异常、呕吐、高血压、吞咽困难及意识改变等症状。其中呕吐、心动过速、高血压和吞咽困难是脑干功能异常的重要标志。
根据临床表现分为3级：I级：仪出现肌阵挛、震颤和共济失调的表现；Ⅱ级：肌阵挛和植物神经功能紊乱（恶心、呕吐、全身湿冷、心动过速、气短、血压不稳定及血糖升高）同时出现；Ⅲ级：植物神经功能紊乱和肺水肿或肺出血，后者表现为突发性呼吸急促、心动过速、紫绀、休克、肺部哕音和泡沫样痰、循环衰竭、昏迷、瞳孔对光反射消失、呼吸暂停等。皮疹少或无皮疹者往往病情更重。
1.4急性迟缓性麻痹（acute flaccid paralysis） 主要是下运动神经元性瘫痪，可因病变部位的不同有多种临床表现，主要表现类似脊髓灰质炎样麻痹及吉兰一巴雷综合征样表现，患儿表现为急性单侧或双侧肢体无力，肌力减低，活动困难，腱反射减弱或消失。
EV71引起的急性迟缓性麻痹临床表现上很难与脊髓灰质炎样麻痹区别，但结合流行病学史、病原学检查等可以区别。EV71感染的同时多伴有手足口病或疱疹性咽峡炎等临床表现，但也有少见病例无手足口病典型表现，仅出现急性迟缓性麻痹症状。
2神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema，NPE}
NPE是指无原发心、肺、肾等疾病，由于中枢神经系统损伤而导致的急性肺水肿，又称“中枢性肺水肿”或“脑源性肺水肿。以急性呼吸困难和进行性低氧血症为临床特征，类似于ARDS。起病初期，患者仅表现为心率增快，血压升高，呼吸急促且节律不规则。上述表现可早于影像学检查的变化，胸部X线检查可无异常发现或仅表现为双侧或单侧肺纹理增粗、模糊斑片影等，只有到终末期才能见到双侧肺水肿。
EV71感染所致NPE具有发病年龄小、起病急、进展快、病情凶险等特征，临床医生应高度警惕患儿病情变化，积极开展机械通气等救治。如若当患儿出现呼吸窘迫、发绀、咳白色或粉红色泡沫痰，甚至咯血，肺部闻及大量湿哕音并进行性加重时已到晚期，救治成功率极低。
因此对重症患儿的早期识别是挽救生命的关键。研究结果表明当出现下列临床表现时提示病情危重：(1)年龄小于3岁；(2)持续高热不退；(3)末梢循环不良；(4)呼吸、心率明显增快；(5)精神差、呕吐、抽搐、肢体抖动或无力；(6)外周血白细胞计数明显增高；(7)高血糖；(8)高血压或低血压。病程中应严密监测各项指标。
3发病机制
3.1 EV71直接感染损伤Lin等对我国台湾EV71感染死亡患儿研究发现，中枢神经系统病变部位有EV71与淋巴细胞存在，并且在EV71感染小鼠的动物模型中也有同样的发现。Wong等对马来西亚7例死于EV71感染性脑脊髓炎的患儿进行尸检，发现中枢神经系统的炎性反应主要分布在脊髓灰质、脑干、下丘脑、丘脑下部、齿状核和大脑运动区皮质，少见于背侧根神经节，而在小脑皮质、丘脑、基底核、周围神经和自主神经节等部位则未见炎性反应。
均提示EV71可直接侵犯中枢神经系统而引起神经损害。EV71感染神经元细胞体后，病毒大量复制释放病毒颗粒，干扰细胞代谢，直接导致机体组织细胞损伤。
3.1.1 经淋巴道和血液循环播散到中枢神经系统EV71主要经粪、口和呼吸道飞沫传播，亦可经接触感染者皮肤、黏膜疱疹液而感染。Yan等在肠黏膜、胃内容物、粪便中分离出EV71病毒。近来郝博等对EV71感染脑干脑炎死亡病例进行尸检，通过免疫组织化学染色结果发现，EV71主要分布在星形胶质胞质、胞核；血管内皮细胞及周围炎症细胞胞质、胞核也有少量表达；神经元中也有少量表达。
这一发现提示EV71并非亲神经元性，而主要是亲胶质细胞性，而EV71亲星形胶质细胞这一特性，说明其可能通过与星形胶质细胞形成的脚板结合，进而透过血脑屏障到达神经中枢。多数学者认为病毒感染中枢神经系统存在病毒血症期，Chang等进行动物研究发现，小鼠口服EV71可引起持续性病毒血症和血脑屏障通透性增加。但脑组织低水平的病毒数量提示血源性途径并非是累及中枢神经系统的主要途径。
且目前尚未有EV71感染患儿血液中检出EV71病毒的相关报道，因此病毒是否通过血液播散到达中枢神经系统尚无肯定证据。也有研究报道EV71感染患儿肠系膜淋巴结肿大，病理检查发现小肠及结肠淋巴组织增生。认为大量EV71病毒首先在咽和肠道淋巴组织进行繁殖扩增，然后形成病毒血症进一步扩散，最终侵犯脊髓、脑和皮肤等靶器官。
3.1.2神经元通路有研究表明EV71 VPI基因编码的衣壳蛋白具有较强的嗜神经性，病毒进入机体后先侵犯外周神经末梢，通过逆向轴突转运侵犯中枢神经系统，从而引起神经细胞的变性坏死或凋亡。并且有报道在神经元和轴突上检测到了EV71病毒抗原或RNA。目前，以鼠为模型的实验证实神经细胞的逆行轴突运输可能是EV71感染中枢神经系统的主要方式。
3.2免疫损伤 婴幼儿为EV71感染的高发群体，表明EV71的易感性与未成熟的免疫系统有关。有研究表明，EV71感染轻症患儿CD4+、CD8+T细胞增多，CD4+/CD8+比值降低。Wang等研究显示，EV71感染并发脑干脑炎（尤其是伴肺水肿）患儿的CD4+、CD8+T细胞明显降
低，细胞免疫功能降低，表明EV71感染患儿出现细胞免疫功能紊乱。我国台湾学者研究已证实EV71感染患儿肿瘤坏死因子一α（TNF-α）、11-1β、IL-6等前炎症细胞因子在轻症感染患儿明显增高，随病情加重而降低，而抗炎症细胞因子IL-lO持续增高；同样付丹等研究也证实EV71感染轻症患儿免疫功能处于全身炎症反应状态，重症或危重症者处于代偿性抗炎症反应或混合性拮抗反应状态，抗炎细胞因子IL-10及IL-10/TNF-α比值在合并肺水肿病例中明显增高；结合临床上加用丙种球蛋白治疗的有效性提示体液免疫功能也受到一定程度的影响。
3.3其他Ho等发现，宿主细胞的氧化还原状态与EV71的易感性有关联。病毒进入细胞后，病毒RNA进行翻译、复制等这些过程时对细胞内的氧化还原环境比较敏感，而在氧化环境下会更加活跃，病毒蛋白表达会通过一个未知机制诱生活性氧产物，建立了活性氧产物和病毒复制的恶性循环，在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的细胞中，抗氧化的能力受到了限制，细胞内环境转向氧化状态，这种恶性循环便会加速，导致强烈的细胞病变效应和病毒复制。
有研究显示环氧化酶-2的代谢产物前列腺素E2可能促进EV71在神经细胞的复制。文献报道，清道夫受体B2(SCARB2)在EV71感染的早期发挥着主要作用，能够作为EV71的有效细胞受体直接与EV71结合，也就是说EV71通过SCARB2依赖途径进入细胞，SCARB2几乎无所不在，因此，在重症患儿的中枢神经系统、淋巴结、皮肤、肠黏膜等处均可发现EV71。
同样有研究显示，EV71感染阳性病例中，细胞黏附分子(Intercellular adhesion mole-cule，ICAM-l)主要表达于脑组织中呈“袖套样”聚集的炎症细胞、星形胶质细胞、胶质小结胶质细胞中。因此，lCAM-1可能在EV71感染引起炎症细胞聚集过程中起着重要的作用。
有学者对EV71感染患儿临床轻、重表现的差异与甘露糖结合凝结素(Mannan binding lectin，MBL)血清水平、基因多态性的相关性研究结果提示，血清MBL水平及基因多态性与病情变化存在一定的相关性，血清MBL基础水平低下的EV71感染患儿可能更易发展为重症，血清MBL水平下降与MBL2基因的外显子l区+230位点、启动子区-550位点的变异有关。
3.4肺水肿发生机制EV71感染所致肺水肿的原因是由于病毒侵犯位于脑干下部的血管收缩中枢和呼吸中枢，累及脑干网状结构和脊髓灰质，导致交感神经过度兴奋，释放大量儿茶酚胺类物质，大量体循环的血液涌向肺循环，致肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量体液潴留在肺组织间隙，最终导致肺水肿。
也有研究显示，EV71感染导致的肺水肿可能不是由肺毛细血管床有效滤过压增高引起的，而是因肺血管通透性增高和（或）全身炎症反应引起。Wang等的研究发现EV71感染肺水肿患儿血浆中IL-10、IL-13、INF-γ水平均升高，而CD4+T细胞、CD8+T细胞及NK细胞含量均降低，由此提出IL-IO、IL-13、INF-γ引起的肺毛细血管通透性增加以及淋巴细胞减少可能是EV71并发NPE的原因之一。
其他研究发现在肺水肿、肺出血的肺组织中有诱生型一氧化氮合酶mRNA的表达，产生大量NO，NO可以增加氧自由基，使肺循环通透性增加，进一步促进NPE的发生。但是这些理论尚不能完全解释EV71相关性肺水肿，EV71感染后的NPE发病机制可能与多种因素有关。
4病理改变
陆敏等对5例病例尸检分析，肺组织中均未发现病毒包涵体。而在中枢神经系统可见脑组织明显水肿，脑实质的病变主要位于脊髓、延髓、脑桥及中脑，以淋巴细胞、单核巨噬细胞浸润为主围绕脑实质血管形成血管套样改变，部分病例脑膜及脊膜亦可见炎性细胞浸润；神经元亦受损，表现为颗粒变性，嗜神经细胞和卫星现象，受累部位神经元可分离到EV71或检测到EV71抗原。
所有的病理学证据都显示心脏组织病理检查无明显炎症改变，偶见少量单核细胞浸润。这也证明肺水肿是神经源性的，不是病毒感染导致心肌炎而发生的心功能衰竭所致。
EV71感染手足口病近年来已成为全球关注的疾病，尽管EV71感染多数患儿预后较好，但其致神经系统损害后遗症乃至死亡的病例也仍然存在。国内外都在努力探索阐明其发病机制，以期找到有效的抗EV71的药物和合理预防的疫苗。
文章摘自《中国小儿急救医学》2014年4月第21卷第4期P247-250
文章作者：陈敏 何颜霞
