需要在重症监护病房（ICU）接受重要器官支持的危重症患者常有食欲不振，并且可能数天至数月都无法自主进食。除非经肠道或静脉为这些患者提供宏量营养素，否则他们的能量缺乏将日益累积，并迅速导致肌肉萎缩和不良预后。
危重症患者急性期的分解代谢反应较健康个体因饥饿诱发的反应更显著，因为急性病患者的能量缺乏常合并肢体的固定及明显的炎症和内分泌应激反应。危重症期间发生的重度骨骼肌萎缩和肌无力可导致机械通气和康复时间延长。
在许多研究中，危重症患者的能量缺乏程度与ICU入住时间呈强相关，并且与感染并发症发生率和死亡风险增加相关。但直到最近，这些因果关系仍未明确，因为目前已发布的有关向ICU患者提供营养支持的推荐主要建立在观察研究或小规模干预研究的基础上。
最近，一些随机对照研究结果的公布使得重症监护营养领域重新受到关注，并掀起了新一轮有关ICU营养问题的讨论。来自比利时鲁汶大学临床部和重症医学实验室的Michael P. Casaer博士和Greet Van den Berghe博士在3月出版的NEJM上发表了一篇综述，将一些较新的证据与较早的高水平证据进行整合，用以提出有关危重症急性期营养支持的推荐。现将内容编译如下。
该综述重点关注了符合以下标准的随机对照研究证据：采用盲法分配研究组；样本量足以检测出预设的治疗效果；患者选择和随访方法的描述清晰；有统计学分析方案且预先设定终点；进行意向性治疗分析且充分控制混杂的风险因素（表1）。如果此类证据不存在，则明确需要进一步研究的不确定领域。
表1. 危重症患者营养干预的随机对照试验
营养干预 | 原理 | 高质量证据 | 参考文献 |
危重症急性期肠内营养与无人工营养比较 | 防止肌肉萎缩、无力和感染以促进康复 | 无法评估 | 无法评估 |
入住ICU第1周内增加肠内营养 | 早期防止热量不足以促进康复 | 对营养状况良好的患者无明确益处 | Martin et al., Doig et al., National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Trials Network, Needham et al., Arabi et al., Montejo et al., Reignier et al. |
使用促胃肠动力药或幽门后鼻饲 | 早期防止热量不足以促进康复 | 不确定 | Davies et al., Acosta-Escribano et al. |
入住ICU第1周内补充静脉营养 | 早期防止热量不足以促进康复 | 较高剂量对未经选择的接受部分肠内营养的患者无明确益处或害处；对肠内营养有禁忌的患者不确定 | Casaer et al., Heidegger et al., Doig et al. |
给予更多蛋白质（>0.8 g/kg/day） | 节约内源性蛋白质以促进康复 | 无法评估 | 无法评估 |
给予谷氨酰胺 | 条件必需氨基酸缺乏的再补充以降低死亡率 | 不确定，较高剂量可能有害 | Wernerman et al., Andrews et al., Heyland et al. |
给予抗氧化剂 | 预防器官衰竭 | 无明确益处；就硒而言，可能依赖其剂量和先前的缺乏状态 | Heyland et al., Alhazzani et al. |
给予具有抗炎作用的脂质 | 预防器官衰竭 | 不确定 | Pontes-Arruda et al., Umpierrez et al., Rice et al. |
肠内营养
1、开始的时机
食欲不振是重度疾病急性生理学反应的一部分。动物和人类研究显示肠内营养素有助于维持肠道粘膜上皮的完整性，这一发现为危重症早期开始肠内营养提供了理论基础。在观察研究中，早期接受鼻饲的ICU患者较未接受鼻饲的患者预后更好。然而，早期无法提供肠内营养可能是疾病严重度的一个指标（如，可以鼻饲的患者较无法鼻饲的患者病情轻），而非介导并发症和预后不良的因素。
因此，第一个需要阐明的问题是来自方法合理的随机对照研究的数据是否支持在危重症急性期的早期开始肠内营养。对6项小规模研究共234例ICU患者的荟萃分析显示，即刻开始肠内营养与延迟肠内营养相比有生存获益。遗憾的是，该荟萃分析中的单个研究质量不高。例如，在3项研究中，对照组在入住ICU后24小时内接受了静脉营养，这可能给结果的阐释带来困难。
早期开始肠内营养而非静脉营养的理论依据是较早的随机对照研究发现肠内营养的感染风险较低，在那个年代，研究者可能低估了显著高血糖和过度营养对重症患者的危害。然而，支持危重症急性期早期开始肠内营养的获益优于延迟营养的大规模、高质量随机对照研究尚未开展。
2、能量需求的估算
关于危重症患者的能量需求一直存在争议。这一需求量通常根据患者发病前的特征进行估算。其他研究者认为每例患者和ICU中每一天的能量需求都是不同的，因此应采用间接测热法根据耗氧量和二氧化碳产生量每天进行估算。但该方法常存在技术上的困难或无法应用于危重症患者。
严格控制热量研究（TICACOS）共纳入了130例患者，那些在ICU中接受机械通气且根据间接测热法计算的静息能量消耗给予营养的患者较对照患者（按计算的能量标准给予）获得更多的营养。此种干预方法使得住院死亡率趋于下降，但感染发生率和ICU入住时间显著增加（图1）。
图1. 在5项评估ICU营养支持的随机对照研究间比较宏量营养素的摄入和患者预后
由于多种原因导致的鼻饲中断和胃排空延迟，患者获得的肠内营养常少于实际的处方量。营养未达处方量被认为是肠内营养未能改善危重症患者预后的原因之一。这一假设得到了一项针对脑外伤患者的小规模随机对照研究的支持，其结果显示，入住ICU后立即使输送的肠内营养达到估算的能量标准与入住ICU后1周内逐步达到标准相比，可使感染发生率下降。
为了解决这些问题，成功开发了一些能够在危重症较早期输送更多肠内营养物的方法。两项大规模随机研究分别纳入了462例和1118例患者，评估了这些方案对临床预后的影响。在这两项研究中，这些方案使营养物的输送量增加。
在相对较小规模的研究中，方案的实施缩短了住院时间，降低了住院死亡率（未达统计学意义）。在相对较大规模的研究中，不允许参与中心之间交叉，方案的实施导致开始鼻饲的时间提前，热量达标增加，但在死亡率、ICU入住时间或住院时间方面未获益。
最近在接受机械通气的急性肺损伤患者中开展了一项比较足量与不足量肠内营养的研究（EDEN），探讨了危重症患者早期应给予多少肠内营养的问题（图1）。该研究纳入了1000例入住ICU的急性肺损伤患者，这些患者相对较年轻、营养状况良好且符合肠内营养的条件，随机分成2组：一组在1周内接受少量（不足量）的肠内营养，另一组从入住ICU开始接受足量的肠内营养。
首批纳入的272例患者同时在OMEGA研究中接受随机化，该研究旨在评估n-3脂肪酸在急性肺损伤患者中的作用。根据该研究方案，患者接受额外的脂质或热量相当的蛋白质。EDEN研究是一项具有高方法学标准的大规模研究。虽然接受不足量肠内营养的患者组与接受1周足量肠内营养的患者组相比，营养缺乏程度更明显，但短期或长期功能预后在两组间无差异。
这些结果与一项较小规模随机对照研究结果一致，该研究纳入了240例因各种疾病入住ICU的患者，将其分配至不足量营养方案组或足量营养方案组。进入不足量营养方案组的患者获得较少的热量，但其预后至少与早期足量营养方案组的患者同样好。
3、胃内残留量
ICU患者的胃排空常缓慢或受损，使得鼻饲的营养物在胃内大量残留。由于胃内容物返流可导致吸入性肺炎，因此对于有大量胃内残留的患者，往往会中止鼻饲。基于这一原因，关于大量胃内残留是否可以耐受的问题一直存在争议。
近期有两项随机对照研究阐释了这一问题。ICU患者肠内营养期间的胃内残留量（REGANE）研究（包括329例患者）显示，可以安全耐受的胃内残留量为500ml。不监测胃内残留量对接受机械通气和早期肠内营养的成人患者通气相关肺炎风险的影响（NUTRIREA 1）研究（包括449例患者）显示，忽略胃内残留量的检测不会增加误吸或相关并发症的发生率。
有意思的是，两项研究显示允许大量胃内残留可以增加危重症早期给予的肠内营养量，而不会影响临床预后。
已有研究者提出给予促胃肠动力药如甲氧氯普胺（胃复安）或红霉素来改善胃排空。红霉素可能较甲氧氯普胺更有效，但未显示有临床预后的获益。对促胃肠动力药有抵抗的胃排空受损可能是胃旁路术和直接从幽门后输送营养物的一个指征。虽然幽门后鼻饲可能可以增加早期给予的肠内营养量，但随机对照研究并未得出其对临床预后影响的明确结论。
静脉营养
如果临床医生仅依赖鼻饲对ICU患者进行营养支持，所给予的热量常达不到计算的目标值。造成这一差异的原因是肠内营养相关的不良反应或有功能的胃肠道的缺失。涉及的临床问题依然是这些患者是否应给予静脉营养，如果需要，何时开始。
观察研究和小规模干预研究未得出明确结论。虽然欧洲指南建议早期开始（入住ICU后48小时内）静脉营养以尽可能地防止营养缺乏，但美国和加拿大的指南建议，对于营养状况良好的患者，在考虑静脉营养前可以先给予1周的低热量肠内营养。后一种建议的主要依据是较早的研究发现静脉营养和过度鼻饲存在相关并发症（如肝功能异常、高血糖、高甘油三酯血症和感染）。
在一项大规模随机对照研究（即通过早期静脉营养完善肠内营养对危重症成人患者的影响[EPaNIC]研究）中，两组患者接受严格的血糖控制（目标血糖水平80-110mg/dL或4.4-6.1mmol/L），并静脉给予微量元素和维生素，直至开始充分的肠内营养（图1）。
通过早期静脉营养补充不足量肠内营养的患者先接受2天的静脉葡萄糖输注（第1天约100g，第2天约180g），从第3天开始给予市售的全能静脉营养制剂，平均每天输送的蛋白质为40g/L。研究纳入4640例危重症患者，APACH II平均得分为23分，入住ICU的原因包括心脏手术后、手术后出现内科并发症、多发性或脑创伤、败血症或其他威胁生命的急症。
ICU入住1周后，2个研究组给予的肠内营养约为估算的能量需求量的20%。出乎意料的是，与接受不足量肠内营养并补充静脉营养的患者相比，接受不足量肠内营养的患者转出ICU和出院的时间更早、新发ICU感染和ICU获得性衰弱的发生率更低、重要器官支持的时间更短。未接受静脉营养组的费用大幅降低，主要由抗生素和抗真菌药物的使用减少所致。
无论疾病的类型或严重度如何，得到的结果均一致。
第二项研究，即补充静脉营养对ICU患者感染发生率、机械通气时间和恢复的影响（SPN）研究，探讨了一个实际问题，对于符合鼻饲条件但3天后无法耐受足量肠内营养的患者，该如何处理（图1）。研究纳入了305例入住ICU第4天仍未达到60%目标能量的患者，该目标能量是在65%的患者中利用间接测热法计算而得。
患者从入住ICU第4天至第8天随机接受静脉补充营养或单独肠内营养。4天能量摄入的平均（±标准差）组间差异约为目标值的25%（103±18% vs 77±27%）。第9-28天的感染发生率在静脉营养组较低。然而，ICU入住28天内的感染发生率（该研究的主要终点）未受影响。随机化的干预措施对其他临床终点没有显著影响。相较于早期研究，给予静脉营养与感染风险增加无关。但与临床净获益也无关。
第三项研究即早期静脉营养研究阐释了另一个实际问题：对于有早期肠内营养相对禁忌症的危重症患者亚组，是否应早期给予静脉营养？在该研究中，来自31个ICU的1372例患者被分成2组：一组于入住ICU后24小时内接受早期静脉营养（蛋白质含量为33g/L的全能营养制剂），另一组按主治医生的意见接受标准治疗（图1）。
患者纳入研究的平均时间为ICU入住后13.8小时，早期静脉营养的开始时间为纳入研究后1小时内。在标准治疗组，36.9%（253/686例）的患者于入住ICU后的数日内接受了静脉营养，其中27.1%的患者于平均1.99天后接受静脉营养，其余7.0%的患者于平均5.58天后接受肠内营养补充静脉营养。研究方案建议临床医生仅给接受早期静脉营养的患者组处方静脉微量元素和维生素。主要终点即60天死亡率无显著的组间差异，但接受早期静脉营养组的机械通气时间（位列第三的结果指标）更短。
对于有肠内营养绝对且更持久禁忌症的患者，早期静脉营养是否有益仍未明确。由于静脉营养可导致空腹时间延长，因此这些患者常被排除在研究之外。对1981-1994年发表的7项随机对照研究（包括798例患者）的荟萃分析表明，与不给予营养相比，静脉营养与感染发生率增加相关。
对EPaNIC研究的事后亚组分析显示，517例有肠内营养外科禁忌症的ICU患者如接受早期静脉营养，则较少发生感染，且提早转出ICU的几率增加。对于这些患者，在ICU中耐受饥饿的时间为1周，并且可使临床预后获得改善。因此，危重症期间有明确临床获益的最佳静脉营养起始时间仍不清楚。
宏量营养素的选择
1、氨基酸
另一个有争议的话题是肠内和静脉营养制剂中最佳的氨基酸含量。糖异生利用的是骨骼肌降解产生的氨基酸，通过危重症期间给予外源性葡萄糖无法完全抑制。对这一现象的部分解释是复杂的应激反应导致肝胰岛素抵抗。由此推测给予外源性蛋白质可以通过刺激蛋白质合成诱导危重症患者体内节约蛋白质的效应。
然而，对蛋白质摄入和预后相关性的分析显示出矛盾的结果。仅一项纳入50例接受肾脏替代治疗患者的随机对照研究评估了增加蛋白质剂量的作用。在这一高选择性人群中，增加蛋白质的量改变了计算的氮平衡，但不改变临床预后。因此，对于危重症患者而言，最有效的蛋白/能量比仍未明确。
谷氨酰胺是最丰富的非必需游离氨基酸。主要在骨骼肌中合成；低谷氨酰胺水平与危重症预后较差相关。低谷氨酰胺水平可导致肌肉萎缩，随着肌肉质量的丢失，谷氨酰胺的产生可能无法满足免疫细胞、肠上皮细胞和肝细胞对谷氨酰胺需求的增加。因此在危重症期间，谷氨酰胺被认为是“条件必需”氨基酸，由此形成了一种假说，即补充谷氨酰胺可以改善预后。
对早期随机对照研究共485例患者的荟萃分析显示，补充谷氨酰胺可能可以降低感染风险、缩短住院时间，并降低死亡风险。一项因征募缓慢而停止的斯堪的纳维亚研究发现，补充谷氨酰胺后死亡率或器官功能不全发生率无变化。
近期两项高质量随机对照研究评估了两种剂量谷氨酰胺在危重症患者中的作用。包含500例患者的苏格兰重症护理谷氨酰胺或硒评估研究（SIGNET）评估了谷氨酰胺0.1-0.2g/kg/d的效果，而包含1223例患者的减少氧化应激所致死亡的研究（REDOXS）评估了谷氨酰胺0.6-0.8g/kg/d的效果。
SIGNET研究显示，静脉给予低剂量谷氨酰胺对接受静脉营养的患者无益处。REDOXS研究显示，早期接受高剂量静脉营养加上肠内谷氨酰胺治疗的器官功能衰竭患者，其6个月死亡率增加的绝对值为6.5%。这些结果对条件必需氨基酸谷氨酰胺缺乏的概念提出了质疑，坚实的、一致的研究数据并不支持常规补充谷氨酰胺。
术后补充精氨酸可能可以降低感染并发症的发生率，缩短住院时间。但目前的证据不支持在危重症期间使用。
2、脂质
营养制剂中使用的脂质类型可能会影响炎症。已发现鱼油中的n-3脂肪酸有抗炎作用，橄榄油中的n-9脂肪酸具有更中性的免疫作用，而豆油中的n-6脂肪酸具有促炎作用。
基于急性肺损伤患者较低的循环n-3脂肪酸水平以及n-6脂肪酸的促炎特性，推测这些患者的脂质特征可能促使急性肺损伤的发展或恶化。在3项包括411例患者的开拓性研究中，一种改良的肠内营养方案（即增加n-3脂肪酸与n-6脂肪酸的比例）与以玉米油或菜籽油中的脂质为基础的营养方案相比，可使死亡率和新发器官功能衰竭的发生率降低，ICU入住时间缩短。
后续的一项研究显示，在败血症患者中可取得相似的临床效果。最近的一项最大规模研究即OMEGA研究发现，肠内给予n-3脂肪酸连同抗氧化剂未能使272例患者获益，因而研究提前终止。此外，该研究显示，n-3脂肪酸组患者的无机械通气天数减少，ICU入住时间延长。
已发现以鱼油为基础的静脉制剂对ICU患者没有益处，在一项包括100例ICU患者的研究中，与豆油相比，使用橄榄油（n-9脂肪酸）对炎症或预后均无影响。目前，由于缺乏高质量的证据，因而无法做出任何有关危重症患者使用特定脂质的推荐。
微量营养素的选择
给予危重症患者微量营养素（含微量元素、维生素和电解质）是为了预防缺乏及相关并发症。饥饿期间消耗完储备的微量营养素后，重新给予营养可引起再进食综合征，主要表现为硫胺素（维生素B）、钾和磷酸盐缺乏，可能导致致命性并发症的发生，如心力衰竭、乳酸酸中毒、心律失常和呼吸衰竭。由此可见，在危重症急性期常规静脉给予微量营养素直至完全恢复进食是合理的。
已提出给予药理剂量的微量元素（硒、铜、锰、锌和铁）和维生素（E、C和β胡萝卜素），用来减轻危重症患者的细胞氧化损伤和器官功能衰竭。虽然对早期研究的荟萃分析得出了令人鼓舞的结果，但一项有足够效力的高质量随机对照研究未显示获益。补充硒可能使普遍存在硒缺乏的人群获益，近期一项荟萃分析支持这种获益。
因此，一些因素如剂量、疾病发生前有无缺乏及重症疾病的类型可能决定了干预是否获益。
结论
近期一些方法合理且有足够效力的随机对照研究未能提供明确的证据支持危重症早期给予足量营养替代方案可以获得临床益处。EPaNIC和EDEN研究的结果使人们担忧危重症早期给予足量营养替代无法带来益处，在部分人群或机构中可能有害。早期静脉营养和补充静脉营养研究显示，使用静脉营养本身可能不会增加感染并发症的风险。
这些新的见解限制了可以有把握推荐用于重症监护日常实践的营养干预的数量（表2）。
表2. 有关ICU临床营养实践及未来研究的建议
临床实践的建议 |
既往营养状况良好的患者在危重症急性期可给予最多7天的低热量肠内营养。 |
目前的证据不支持在危重症早期补充谷氨酰胺。 |
补充微量营养素以预防再进食综合征。 |
未来研究的建议 |
研究危重症早期给予宏量营养素可能有益或有害的机制。 |
明确恢复期合成代谢的生物标记用于指导何时开始更积极的营养支持。 |
验证评分系统用于识别出能够从早期营养支持中获益的患者。 |
明确谷氨酰胺作为危重症患者急性器官衰竭恢复后静脉营养组成部分的潜在作用。 |
根据来自少数重度营养不良患者研究的新证据，一旦患者病情稳定，即开始部分鼻饲同时给予微量营养素似乎是合理的，在危重症第1周允许给予低热量宏量营养素似乎也是合理的。已有营养不良的患者是否应接受不同的治疗仍未明确。
用宏量营养素或如之前所述用促进合成的激素来干扰危重症早期的分解代谢反应似乎并不可取。虽然大量宏量营养素和生长因子在疾病急性期的不良作用可能源于其对细胞损伤消除途径（即清除细胞碎片的底物再循环）的抑制，但仍需要开展进一步的研究来揭示确切的机制。
此外，针对生物标志物和评分系统的研究应旨在识别能够有效利用宏量营养素来促进恢复，进而有可能从更积极的早期营养支持中获益的患者。
