新兴呼吸道感染监视：如何一叶知秋？

过去15年，出现了一些新兴的、潜在流行的病毒性呼吸道传染病。

2003年，WHO在世界范围内拉响了一种未知的新出现疾病的警报，后被命名为急性呼吸道综合症（SARS）。该疾病祸起一种新的冠状病毒（SARS-CoV）在世界范围内的迅速传播，导致30个国家超过8000人发病、800人死亡，对经济产生了持续的影响。

此后，我们见证了其他几种病毒性呼吸道病原体的出现，包括流感病毒（禽流感H5N1、H7N9和H10N8、变型流感N3N2），人腺病毒-14，中东呼吸到综合症冠状病毒（MERS-CoV）（表1）。

表1：新兴呼吸道病毒

作为应对措施，人们发展了不同的监视系统，已检测呼吸道感染的发生。其中包括基于识别症状的系统、基于网络的系统、从卫生机构（例如急诊室和家庭医生）收集健康数据的系统、以及依赖于患者自我报告的系统。

但是，迅速认识呼吸道疾病流行的发生、潜在疾病的流行、相应特殊的病原体及其来源、感染的方式，传播的动力学等，需要更加有效的国家、地区及国际监视系统。

引言

累及呼吸道的新发人类病毒性疾病的出现，持续威胁到全球公共卫生安全。2013年3月12日，WHO为一种当时还未知的疾病发布全球警报，随后确认其是由一种新型冠状病毒（SARS-CoV）引起的严重急性呼吸道综合征（SARS）。

SARS-CoV导致30个国家超过8000人发病、800人死亡，对经济产生了持续的影响。此后，几种其他病毒性呼吸道病原体（表1）相继出现，包括禽流感（H5N1、H7N9、H10N8），变异A型流感病毒H3N2，人腺病毒-14,，及中东呼吸道综合征冠状病毒（MERS-CoV）。

在SARS出现后不久，又发现了其他的冠状病毒：冠状病毒NL63及冠状病毒HKU1。

甲型流感（influenza A）在1-3月高发。然而，1993年北京/32/92 H3N2甲流爆发，及2003年福建/411/2002H3N2甲流爆发，均在11月及12月。

通过分析1940年至2004年355次新兴传染病，多数（60%）为人畜共患病，而25%是病毒性的。该研究显示随着时间的推移，这些新兴传染病的流行称递增趋势。

在这一系列文章中，我们回顾了全球新发及再发呼吸道病毒的全球积极监视系统。我们认识到快速、早期识别系统利于适时早期采取控制措施，预防这些病原体的传播。

我们同时回顾了WHO全球流感监视系统网络（GISN）、全球流感监视和报告系统（GISRS）及国家流感中心和实验室网络的工作。

严重急性呼吸道感染（SARI）定义为发热（体温至少37.8℃），或咳嗽或喉咙痛，以及收治入院。流感样疾病（ILI）定义为急性起病的发热，体温高于38℃，伴咳嗽或喉咙痛。

全球监视

监视新发或再发呼吸道病毒旨在快速、早期发现并采取控制措施，阻断病原体的传播。

1947年，WHO建立了GISN，也就是后来的GISRS。新名称是在2011年5月，采纳了流感大流行防备（PIP）框架后启用的。

GISRS是一个全国流感中心和实验室的网络。这些中心作为基于实验室的监视系统，监控流感病毒，并对南、北半球流感疫苗的组成做出年度推荐。GISRS还要尽可能早的洞察到人群中任何不寻常，且可能造成大流行的流感毒株，描述其特征并进行跟踪。

多国流感中心（NICs）收集本国的病毒样本，进行初步分析，将具有代表性的临床样本及分离到的病毒送至WHO进行进一步分析。

该网络由6个WHO合作中心，4个WHO基本管理实验室及分布于111个WHO成员国的141个机构组成。NICs集中在欧洲和美国，及少数非洲、中东及东南亚国家。因此其缺乏热带及亚热带国家流感流行、疾病负担和传播方式方面的信息。

国际急性呼吸道及新发传染病联盟（ISARIC）是一个世界范围内的计划，集合了与例如甲型H5N1禽流感、甲型H1N1猪流感及SARS等传染病爆发相关的众多网络，及从事相关领域研究的个人。

ISARIC涉及不同科学家间的合作，以进一步增加对新兴呼吸道疾病的认识。ISARIC提供一个合作平台，通过它，可以共享计划，围绕共同关注的临床问题，利用临床试验知识，开展和实施全球的，面向患者的临床研究。

监视目标

监视的目标在于，了解流感季节开始和结束的时间，描述流行毒株的类型及亚型，监测临床疾病的严重程度，发现任何新发或重组病毒的出现。这类信息还有助于选择未来的疫苗株。此外，监视的内容还包括病毒耐药。

流感监视的基本目标包括描述季节性流感的流行病学、疾病负担、提供分离到的病毒以供鉴别、监视耐药以及为方案规划和准备、提供国家数据。继2004年高致病性甲型流感H5N1再次出现后，其另一个目标是对新型流感爆发、致人类SARI病原体，及环境中潜在可能导致新的流行的病原体进行预警。

流行监视的主要目的在于早期发现新型病毒的出现，以利于早期采取控制措施。然而，一旦流行开始，监视应转换到流行病学、病毒特征、预防效果、控制措施及流行的进展上去。

大流行的早期预警信号

监视流感引起SARI和ILI的其中一个目标，是察觉任何存在潜在大流行可能的新型流感病毒或呼吸道病毒的早期预警信号。

早期预警监视系统的重要功能有很多。早期预警系统的建立是为了发现跨越国界的健康威胁，核实察觉到的异常，评估其产生全球影响的风险，根据国际卫生条例在48小时内上报，并与WHO一起建立国际关注的突发公共卫生事件。

早期预警系统有效工作，需要专门的触发或信号标准，从而即刻上报可能的单个或多个病例，这种病例可能是新型呼吸道病毒造成潜在大流行出现的早期指示，例如H5N1及中东呼吸道综合征冠状病毒（MERS-CoV）。

健康工作者的SARIs或肺炎可能作为病毒已具备在人类传播能力的重要标志，例如在SARS爆发中所见。

一个新兴呼吸道疾病发生人-人传播的信号事件包括，在2周的时间段内，SARI在具有社交联系的人群中聚集发生，以及健康工作者或有社交及偶然接触者的肺炎。

此外，任何SARI病例流行病学的改变，例如分布人群的改变、死亡率的增加、感染人数的增加可能都预示着一种新的呼吸道病原体的流行。

监视活动性增加的信号

当周流感病例超过季节流感病例的阈值时，这种增加可能意味着一个新的流感季节的开始。为了觉察到这种信号，建立的模型应当包括自回归组分、季节趋势、其他趋势及协变量，以预测在特定日期，超过预期的病例数。

然而，监视ILI及SARI应考虑到任何已有数据的趋势，而不是等待一个明确的活动性增加的信号。

新兴呼吸道病毒对人类的适应可能会随着广泛感染突然出现，或随着高危人群的感染逐渐出现。

高危人群暴露于共同的传染源，是病毒入侵人类的突破口。一旦这些病毒从人-人传播中获得一个持续的传播，即R0≥1时，在特定的条件下，就可以导致流行。

当R0增加时，监视其速率可作为即将到来的流行的标志，而准确的估计R0需要深入的爆发和接触研究。

早期发现

早期发现新兴呼吸道病毒的重点，在于建立一个程序或系统，以发现一个新兴呼吸道病原体持续人-人传播的证据。在局部地区出现SARI的群体发病、死亡率增加、感染人群年龄分布变化或上呼吸道感染特殊治疗的花费增加，都是新发呼吸道病毒的感染的证据。

WHO通过一些“哨兵”实验室，对任何流感爆发进行尽早的监视，并协调监视活动。

症候群监视

症候群监视将病例与症状、而非具体的诊断相结合。这样的监视依赖于对ILI和SARI这些需要临床诊断，但可能在病因上并无二致的疾病的定义。

症候群监视利用来自急诊部就诊、出院诊断、救护车调度、家庭医生监视网络或总体人群自我报告网络的数据。其中，基于急诊系统的监视对严重疾患及影响到老年患者的疾病最为敏感。

一项对急诊部流感及ILI症候群监视的系统评价显示多种数据可供利用，例如主诉、出院诊断、及医疗文书记录。儿科ILI的监视为在疾病高峰出现前1-4周察觉爆发提供了便利。

最大的监视网络为美国DISTRIBUTE网络（已不再活跃）及欧洲3“S”系统（欧洲症候群监视系统），这两个系统收集了大量基于急诊部的流感及ILI症候群监视数据。

监视往往是发现疾病最快捷的方式，也是对任何流行采取适当应对措施的一个很好的方法。症候群监视有利于察觉到的疾病爆发采取迅速应答。

作为非洲、亚洲及南美传染性疾病的“哨兵”监视系统，日本非政府组织国际卫生合作机构的设立揭示了多种未报告的传染病，例如流感。

症候群监视有助于发现值得进一步调查的ILI的信号。在纽约2001-2002流感季节，呼吸道典型症状及发热病例数量的增加为社区范围内流感活动提供了最早的迹象。

“哨兵”症候群监视的优势在于在实验室确认之前早期发现。症候群监视可依赖于ILI及SARI特异性症状的出现，也可依赖于患者的主诉。参考出院诊断，主诉的准确性与呼吸道感染典型表现的一致性很好。

症候群监视在发现2009美国H1N1流感爆发中发挥了作用，并在加拿大急诊部用于预测呼吸道病毒性疾病，例如流感及呼吸道合胞病毒的流行。

一项研究将疾病实时识别及发布警报的人工智能地理应用（GUARDIAN），与实时爆发检测系统（RODS）的主诉（CoCo）编码器系统、症状（SyCo）编码器系统及电子医疗记录（EMR）系统相对比。

该研究显示GUARDIAN监视系统在发现ILI方面较标准的基于EMR报告及RODS系统更加出色。急诊部出院诊断增加了自动化嵌入式症候群监视的正确性。

传染病专家咨询委员会讨论了症候群监视ILI的优势和劣势。最主要的劣势在于不是所有的患者都选择急诊部作为治疗的第一步，同时自由的文本录入数据降低了数据的自动化，况且启动成本是巨大的。

急诊部监视

基于主诉的急诊部监视系统被用于流感的监视。在2009H1N1大流行时，急诊部流感病例的增加较门诊定点诊所提前了2周。

在同样的条件下，利用急诊部医生诊断优于基于主诉的监视。然而，这类监视会受到工作人员对社区流行疾病认知的影响。

与之相反的是，另一项研究显示，在预测诊断方面，患者的自我报告优于基于主诉的监视。在急诊部，增加的流感活动性可通过分诊护士分类记录的主诉、患者主诉的症候群分析、按诊断分组的基于患者的自由文书记录进行评估。

类似的，症候群监视还用于麦加朝圣中察觉任何可能的传染病爆发。

患者的主诉及分诊数据对呼吸道症状具有很好的指示作用，被用于一些监视项目中。在第一周，一份计算机分诊日志能够有效识别流感爆发。

监视的另一个方法依赖于护士的热线服务电话。

在一项来自英格兰和威尔士的研究中，基于死亡、急病给付请求（SBC）、实验室报告及全科医生观察的流感监视显示，全科医生的统计和呼吸系统疾病造成的死亡对描述流行规模和时间最有帮助。

呼吸道病毒的住院和实验室监视

除了症候群监视，实验室确认的流感住院病例及实验室监视取决于识别呼吸道感染的病因，这些都依赖好的实验室支持，以鉴别致病病原体。这种传统的依赖被动报告确诊病例的疾病监视，对于快速发现大规模传染病的爆发而言是缓慢而迟钝的。

实验室监视的目的在于提供地理分布的信息、流行病毒的传播方式、为疫苗株选择监测病毒的抗原改变，监测病毒耐药，及检测存在潜在流行可能的新的流感病毒亚型。

通过药品销售监视流感

利用非处方药的销售作为流感活动性指示的研究结果较混杂。

最早期的评价可追溯至1979年。在首次分离到B型流感病毒后4周，流感高峰前1周出现了这些药物销售的增加。

另一个研究评估了在1998-2001三个连续的冬季，非处方药物的销售，结果显示其销量与流感活动性的增加并无关联。一项日本的研究得出类似的结论，即非处方药物的销售与流感流行实时监测系统无相关性。

而在一项美国纽约的研究中，ILI非处方药物的销售在流感流行期间及春秋过敏季节增加，与急诊部发热及流感症候群的趋势类似。另外两项分别来自法国和斯洛文尼亚的研究中，药物销售与流感活动性相关。

自我报告参与的系统

例如Influenzanet、Flu Near You、FluTracking和Go Viral这些新的监视系统，是收集人群症状数据的一个新的领域（表2）。

表2：全世界的监视网络及其网址

Influenzanet拥有来自包括比利时、荷兰（自2003年起）、葡萄牙（自2005年起）、意大利（自2008年起）、英国（自2009年起）丹麦、法国、爱尔兰、西班牙、瑞典这10个欧洲国家的35180位志愿者，志愿者将数据输入网络界面，该网络可直接获取这些ILI相关信息的数据。

Flu Near You是一个基于网络的ILI症状调查，任何年龄超过13岁的人都可以完成。该网站由博士顿儿童医院的Healthmap与美国公共卫生协会及斯科尔全球性威胁基金共同管理。

在澳大利亚，FluTracking是一个流感的在线健康监视系统。除了报告流感症状，特定的网页还向参与者提供配套用品，包括样本收集工具，因此参与者可提供鼻拭子和痰标本用于流感的检测。

一旦流感爆发，面对的挑战之一是对特殊装备的需要，例如床位、贮存空间、血液动力学检测设备、机械通气及专业人员的高度需求。

一个称为过度拥挤-严重-呼吸道-疾病-指数的在线累计-总和模型是一个基于改良的过度拥挤指数的模型。该模型在监测的同时，还能告知对供给、专业人员的需求，并通过这些变量对严重呼吸道疾病流行和爆发发出早期警告。

BioDiaspora是一个易于使用、按需定制的智能网页应用，能够通过整合爆发的数据、人口、动物和昆虫种群、环境和气候条件、商业航空旅行预测传染病的影响。

BioDiaspora拥有易于访问、基于网络、全球信息系统解决方案，能够实时形成并传达全球传染性疾病威胁的情报，并从HealthMap整合到全球流行情报。

非正式的监视和流行病学情报

流行病学情报是现代新兴传染病监测的关键组成。流行病学情报是对互联网上非结构化的信息的特设监测和分析。这种信息依赖于官方及非正式的来源。

流行病学情报起源于20世纪90年代、互联网发展滞后，先后出现多个系统（表2和3）。监视新出现疾病项目（ProMED）邮件是一个基于互联网的报告系统，其设计是为了快速掌握传染病爆发的分布信息。ProMED邮件始于1994年8月，以监视全世界的新兴传染病。

表3：不同监视系统的描述

ProMED邮件提供新发及复发疾病爆发的早期预警信息。ProMED是一个基于事件、非正式的监视系统，其信息来自多个官方或非官方来源，例如WHO、健康工作者、卫生部、公众、媒体、实验室及当地卫生官员。

在2003年10月，ProMED贴出了一项与广州传染病流行相关的信息需求，这次流行就是后来人们熟知的SARS。

2012年9月20日，ProMED邮件报告从一例严重呼吸衰竭伴肾功能衰竭的死亡病例中，发现了一种新型冠状病毒，后被证实为MERS-CoV。

一组波士顿儿童医院的研究人员、流行病学家及软件研发者在2006年创立了HealthMap。其基于网络，为疾病爆发监测及实时监视新兴公众健康威胁提供信息来源。

HealthMap有网页形式，也有移动客户端（Outbreaks Near Me），两者均向不同用户（图书馆、当地卫生部门、政府及国际旅游者）提供广泛范围内新兴传染病的情报。

全球公共卫生情报网络（GPHIN）由加拿大人创始，凭借的是互联网及世界范围内健康事件的新闻覆盖。GPHIN通过监视互联网媒体来建立早期爆发警报，以发现和报告疾病的爆发。

Google Flu Trend是一个预计ILI发生率的网站，其基于全世界百万用户流感相关在线检索，以获取流感相关的健康数据。马尼托巴湖急诊部、其他急诊室及南韩利用Google Flu Trend预测了2009H1N1的爆发。

Google Flu Trend的结果与美国、澳大利亚、加拿大及中国的ILI数据具有强相关性，是用不同预测模型提供最准确流感预测的唯一外部信息系统。

然而，Google Flu Trend的结果在2009H1N1流感大流行时在新西兰、新加坡和美国的可靠性较低。这种不一致可能是有互联网检索习惯及年龄相关互联网使用的改变有关。

Google Flu Trend对季节性流感或流感大流行或不能提供可靠的监视，通过这种监视方式获得的结果需要谨慎的去理解。

Google Flu Trend在与实验室确诊流感的比较方面也不尽人意。Google Flu Trend与流感发生率的相关性在欧洲国家最为明显，在这些国家，互联网最常用于健康相关的检索。

非洲的流感

在非洲和中东，ILI和SARI的确切流行病学并不清楚。在一项来自从马达加斯加岛到塞内加尔这几个国家的研究中，流感病毒的流行病学和病毒学显示随着时间和空间的变化，病毒的型、亚型及毒株存在变异。

在2008年，位于马达加斯加岛的“哨兵”监视系统显示共有26669例发热病例，其中11.1%为ILI。在一项研究中，对研究者调查问卷的反馈显示，31个非洲国家中，仅有45%拥有季节性流感疫苗，而这14个国家中，仅有4个国家有疫苗覆盖率的数据。

在一项来自西非的研究中，强调了获取实验室流感病毒监视数据的重要性，在那里，对2009-2013年进行甲型流感H1N1病毒测序显示，两个病毒谱系自2009大流行以来一直存在。

新兴呼吸道病毒监视的挑战

监视任何新兴呼吸道病原体，尤其是在爆发刚开始的时候，最困难的地方都在于识别致病病原体及收到的大量标本。

理论上，常规培养可能会提供任何新型病毒的识别信息，而这类技术需要额外的安全措施。高质量的多重PCR反应可能有助于识别不同病原体，而不需要使用生物3级实验室。联合使用培养、快速抗原检测分析、分子测定往往有效。联合使用上述技术将减少患者一次检测所需要的样本数量。

进一步改善监视系统，以覆盖世界的不同地区，包括发达国家和发展中国家的需求是毋庸置疑的。这样的目标可能通过能力建设来完成。

老挝国的经验是一个很好的例子。其具有清晰的多层次利益体的协作与合作，例如人类与动物健康、老挝政府与通过老挝国家禽流感和人流感协作办公室（NAHICO）的国际合作，带来的结果是将理论转化为实践，以应对新兴病毒感染。

在老挝，对流感研究的附加影响超过整体公共卫生能力是显著的，这也是其他资源有限国家可以借鉴的。

实时数据应能在互联网上呈现，并允许即使访问。数据立即可用将有助于医疗保健政策制定者就任何流行做好准备。

关键信息

1、具有潜在流行可能的几种新兴病毒性呼吸道传染病威胁到全球卫生安全；

2、新出现的呼吸道病毒包括严重急性呼吸道综合征冠状病毒（SARS-CoV），禽流感H5N1、H7N9、H10N8，变异A型流感病毒H3N2、人腺病毒-14、及中东呼吸道综合征冠状病毒（MERS-CoV）。

3、对新发和再发呼吸道病毒的全球监视包括主动和被动监视系统；

4、监视系统旨在快速、早期识别潜在流行可能的这些病毒、包括致病病原微生物、来源、获得方式、传播动力学等，从而及时采取有效的干预和控制措施；

5、一些正在运行的监视系统包括了症候群监视和基于网络的监视；

6、好的监视系统应包括从轻到重完整的疾病谱；

7、未来的监视系统应当能够通过整合临床、实验室、自动化收集和传输数据，提供实时早期预警。