2018 年欧洲肝病研究学会 (EASL) 年会刚刚结束。本次大会包括基础、转化医学、临床三个方向的最新进展，从 3000 多个摘要中选出的超过 1500 项研究数据公布。
慢性丙型肝炎的治疗在本次大会中的总体趋势是需要「更简化、更方便监测」的治疗方案。同时，EASL 在前不久发布了最新版的丙型肝炎治疗指南（2018 年版）。
我们对新版指南和 2016 版 EASL 丙肝指南进行比较，从两版指南的异同点中了解目前抗 HCV 治疗的主要趋势和进展。
抗丙肝药物治疗最新更新
2018 版指南中将抗 HCV 药物分为了两类：全基因型药物和基因特异性药物。
表 1. 2018 版指南推荐抗 HCV 用药
与 2016 版欧洲批准的抗 HCV 药物相比，新版指南增加了索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦（SOF/VEL/VOX）和格卡瑞韦/派仑他韦 (GLE/PIB) (GLE/PIB) 这两种全基因型抗 HCV 药物。
而 2016 版指南中推荐使用的达卡他韦（DCV）、司美匹韦（SIM）和利巴韦林（RBV）已退出了新版指南的推荐用药。
首选的推荐方案比较（最全最简易版本）
可以看出，新版指南中抗 HCV 的首选治疗方案已经更改为无 IFN，无 RBV，基于 DAA 治疗的方案，相比 2016 版，RBV 已经完全退出了 HCV 感染不伴肝硬化和代偿性肝硬化患者的用药方案中。
而 2016 版指南中推荐使用的含达卡他韦（DCV）、司美匹韦（SIM）和利巴韦林（RBV）的方案已经从首选方案中被剔除。
表 2. 慢性丙型病毒性肝炎，包括非肝硬化和代偿性肝硬化 (Child-Pugh A) 患者的无 IFN，无 RBV，基于 DAA 治疗方案
基因 1a 型 HCV 感染患者的治疗最佳推荐比较
1. 两版指南中都有 SOF/LDV 方案，由于 SOF/LDV 治疗 GT1a 感染经治患者需要联合 RBV，因此在 2018 版指南不再推荐该方案治疗经治患者。
2. SOF/VEL 依然是 GT1a 感染患者的首选治疗方案之一。在 POLARIS-2 III 期临床研究中，SOF/VEL/VOX 的 8 周治疗方案疗效并未优于 SOF/VEL 的 12 周治疗方案。
GT1a 感染患者 SOF/VEL/VOX 的 8 周治疗方案的 SVR12 率为 92%（155/169；14 例复发），而 SOF/VEL 的 12 周治疗方案则实现了 99% 的 SVR12（170/172；一例复发）。因此，2018 版指南不推荐 SOF/VEL/VOX 的 8 周方案治疗 GT1a 感染患者。
3. 2016 版指南中含有 OBV/PTV/r+ DSV 的治疗方案，2018 版指南不再推荐该方案治疗 GT1a 感染患者，该方案目前仅用于 GT1b 感染的患者。
4. GZR/EBR 的研究发现基线 HCV RNA >800,000IU/ml 的初治或经治患者接受 GZR/EBR 方案治疗时，基线 NS5A RASs 会影响治疗的 SVR12（该数据尚未正式发表）。
目前指南尚不推荐在治疗前进行耐药检测，因此，2018 版指南不再推荐基线 HCV RNA >800,000IU/ml 的 GT1a 感染患者接受 GZR/EBR 方案治疗。
5. 2018 版指南不再推荐 SOF+DCV 方案治疗 GT1a 感染患者。
6. 2018 版指南新增了 GLE/PIB 方案，该推荐主要基于两项 III 期临床研究。在 ENDURANCE-1 研究中，初治和经治的非肝硬化 GT1a 感染患者（包括 13 例 HIV 合并感染患者）接受 8 周 GLE/PIB 方案治疗后，SVR12 率达 98%（150/152；一例发生病毒学突破，一例无病毒学应答）。
在 EXPEDITION-1 研究中，初治和经治的代偿性肝硬化 GT1a 感染患者接受 12 周 GLE/PIB 方案治疗后，SVR12 率依然高达 98%（47/48；一例复发）。
表 3. 两版指南对基因 1a 型 HCV 感染患者的治疗推荐比较
基因 1b 型 HCV 感染患者的治疗最佳推荐
1. SOF/LDV，SOF/VEL 仍是 GT1b 感染患者的首选治疗方案，方案无变动。
2. OBV/PTV/r+ DSV 的治疗方案没有变动，但补充说明了 GT1b 感染的初治，纤维化分期 F0-F2 的患者可以缩短疗程至 8 周。
该推荐基于 GARNET 研究的数据，GT1b 感染的初治非肝硬化患者（METAVIR 评分 F0-F3）接受 OBV/PTV/r+ DSV 的 8 周治疗方案，SVR12 率为 97%（161/166）。在 15 例纤维化分期 F3 的患者中，2 例出现了病毒学失败。
3. 2018 版指南对 GZR/EBR 治疗方案新增了 GT1b 感染的初治，纤维化分期 F0-F2 的患者可以接受固定剂量的 GZR/EBR 治疗 8 周的说明。
该推荐主要基于 STREAGER 研究，GT1b 感染的初治，纤维化分期 F0-F2 的患者接受 GZR/EBR 的 8 周治疗方案后，SVR12 率可达 97%（66/68）。两例患者在治疗结束后出现复发。
4. 2018 版指南不再推荐 SOF+DCV 方案治疗 GT1b 感染患者，具体原因没有提及。
5. 2018 版指南新增了 GLE/PIB 方案，该推荐主要基于两项 III 期临床研究。在 ENDURANCE-1 研究中，初治和经治的非肝硬化 GT1b 感染患者（包括 2 例 HIV 合并感染患者）接受 8 周 GLE/PIB 方案治疗后，SVR12 率达 100%（198/198）。
在 EXPEDITION-1 研究中，初治和经治的代偿性肝硬化 GT1b 感染患者接受 12 周 GLE/PIB 方案治疗后，SVR12 率仍可达 100%（39/39）。
表 4. 两版指南对基因 1b 型 HCV 感染患者的治疗推荐比较
基因 2 型 HCV 感染患者的治疗推荐
1. SOF/VEL 仍是 GT2 感染患者的首选治疗方案之一，方案无变动。
2. 2018 版指南不再推荐 SOF+DCV 方案治疗 GT2 感染患者。
3. 2018 版指南新增了 GLE/PIB 的 8 周方案。
表 5. 两版指南对基因 2 型 HCV 感染患者的治疗推荐比较
基因 3 型 HCV 感染患者的治疗推荐
1. 2018 版指南不再推荐 RBV 用于治疗 GT3 型患者。
2. 2018 版指南不再推荐 SOF/VEL 方案治疗 GT3 感染代偿性肝硬化患者，该推荐主要基于 III 期 ASTRAL-3 研究。
GT3 型代偿性肝硬化患者接受 SOF/VEL 治疗 12 周的应答率欠佳，SVR12 率在初治代偿性肝硬化患者中为 93%（40/43），在经治代偿性肝硬化患者中为 89%（33/37）。
3. 2018 版指南不再推荐 SOF+DCV 方案治疗 GT2 感染患者。
4. 2018 版指南新增了 GLE/PIB 方案，该推荐基于 III 期 ENDURANCE-3 研究，GT3 型感染初治非肝硬化患者接受固定剂量的 GLE/PIB 的 8 周治疗后，SVR12 率为 95%（149/157；5 例复发，一例发生病毒学突破）。
然而，该研究中，仅 17% 的患者有进展性肝纤维化（METAVIR 评分 F3），83% 的患者为轻至中度的肝纤维化（F0-F2）。因此，还需要更多的数据来证实 GLE/PIB 的 8 周治疗方案是否能作为进展性肝纤维化（F3）患者的首选治疗选择。
对 II 期和 III 期数据集合分析，GT3 型感染初治非肝硬化患者接受 GLE/PIB 治疗 12 周后，SVR12 率为 96%（258/270）；经治非肝硬化患者 [Office1] 接受 12 周治疗后，SVR12 率为 90%（44/49）；经治非肝硬化患者接受 16 周治疗后，SVR12 率为 96%（21/22）；初治代偿性肝硬化患者接受 12 周治疗，SVR12 率为 99%（64/65）；经治代偿性肝硬化患者接受 16 周治疗后，SVR12 率为 94%（48/51）。
2018 版指南之处，目前尚缺乏经治代偿性肝硬化患者接受 12 周治疗后的疗效相关数据。
5. 2018 版指南不再推荐 SOF+DCV 方案治疗 GT3 感染患者。
6. 2018 版指南新增了 SOF/VEL/VOX 方案治疗 GT3 型经治和初治的代偿性肝硬化患者。
该推荐主要基于 POLARIS-2 和-3 的 II 期和 III 期数据。POLARIS-2 研究约有 3/4 的初治患者和 1/4 的经治患者，约 20% 的患者伴肝硬化，8 周的三联治疗后 SVR12 率为 99%（91/92；无病毒学失败）。
在 POLARIS-3 研究中，三联治疗的 8 周方案在初治和经治代偿性肝硬化患者中实现了 96% 的 SVR12 率（106/110；2 例复发）。
由于 GT3 型较其他基因型难治，尚缺乏 12 周治疗的疗效数据，2018 版指南认为对 GT3 型感染的肝硬化患者而言，12 周的疗程可能更为安全。
表 6. 两版指南对基因 3 型 HCV 感染患者的治疗推荐比较
基因 4 型 HCV 感染患者的治疗推荐
1. 2018 版指南不再推荐 RBV 用于 GT4 型感染的治疗。
2. SOF/LDV 在 GT4 感染初治患者中仍为首选治疗方案之一，方案无变动。相较 2016 版指南，2018 版指南不再推荐 SOF/LDV 用于治疗 GT4 型感染经治患者。
3. SOF/VEL 仍是 GT4 感染患者的首选治疗方案之一，方案无变动。
4. 2016 版指南中的 OBV/PTV/r，SOF+DCV，SOF+SIM 方案，在 2018 版指南中不再推荐。
5. 2018 版指南不再推荐基线 HCV RNA >800,000IU/ml 的 GT4 感染患者接受 GZR/EBR 方案治疗。
6. 2018 版指南新增了 GLE/PIB 方案，该推荐主要基于 II 期 SURVEYOR-2 研究的数据，GT4 感染的初治和经治非肝硬化患者接受 GLE/PIB 治疗 8 周后，SVR12 率为 93%（43/46；无病毒学失败）。
在 ENDURANCE-4 研究中，GT4 感染的初治和经治肝硬化患者接受 12 周治疗后，SVR12 率达 99%（75/76；无病毒学失败），而在 EXPEDITION-1 研究中，GT4 感染肝硬化患者治疗后的 SVR12 率达 100%（16/16）。
表 7. 两版指南对基因 4 型 HCV 感染患者的治疗推荐比较
基因 5/6 型 HCV 感染患者的治疗推荐
1. 2018 版指南不再推荐 RBV 用于 GT5/6 型感染的治疗。
2. SOF/LDV 在 GT5/6 感染初治患者中仍为首选治疗方案之一，方案无变动。相较 2016 版指南，2018 版指南不再推荐 SOF/LDV 用于治疗 GT5/6 型感染经治患者。
3. SOF/VEL 仍是 GT5/6 感染患者的首选治疗方案之一，方案无变动。
4. 2016 版指南中的 SOF+DCV 方案，在 2018 版指南中不再推荐。
5. 2018 版指南新增了 GLE/PIB 方案，该推荐主要基于 II 期 SURVEYOR-2，ENDURANCE-4 和 EXPEDITION-1 研究的部分数据。由于上述研究中的 GT5/6 样本量均较少，证据质量与其他基因型相比较弱。
表 8. 两版指南对基因 5/6 型 HCV 感染患者的治疗推荐比较
张教授点评
中国现实世界的治疗怎么办？
中国第一轮的新药还没有完全铺开，在国际上却已经面临淘汰，如果紧跟国际诊治新进展，在临床上肯定是举步维艰。
2018 版指南在抗 HCV 治疗方面与 2016 版相比有较多改动和更新。无 IFN，无 RBV，基于 DAA 的治疗方案是 2018 版指南的首选推荐方案。
当前形势下，中国的丙型肝炎治疗相比过去已经有巨大的进展。尽管 2018 年的指南推荐比 2016 年的又增添了新证据与推荐，但在中国的临床实践中，2016 年的指南仍能解决很多问题。
2016 版指南中推荐使用的达卡他韦（DCV）和利巴韦林（RBV）已退出了新版指南的推荐用药，但在国内仍能使用，其退出临床的推荐目录并非与疗效有关，而是与药物的可及性、RBV 的不良反应和疗程有关，在没有充分全基因型药物的提供时，SOF+DCV（±RBV）12 周（或者 24 周）在中国仍能帮助我们治疗很多患者。
2018 版指南中推荐的基因特异性药物 GZR/EBR 在国内上市在即，中国可供 GT1 和 GT4 型感染的治疗选择的方案更多了。当前国际推荐的 SOF/VEL 和 GP 相信在未来也将落户中国，而 SOF/VEL /VOX 方案目前仅用于 GT3 感染的初治和经治代偿性肝硬化（Child-Pugh A）患者，如果不考虑国际采购，那么在国内尚不能推荐。
对于 GT3 的患者中国大陆仍只能沿用 SOF+DCV（±RBV）方案。再退一步，用 SOF+ RBV 方案，甚至再次回归 PR 方案也不是不可以作为选项之一。
再次重申，在没有 DAA 可供使用的情况下，亚太丙型肝炎诊治指南仍然强烈推荐干扰素高度敏感的患者，包括基因 2 型、3 型的初治患者，都可以推荐干扰素加利巴韦林的传统方案。（A1 级证据推荐）。
所谓是世界风云变幻，中国医生仍能挥洒自如。
编辑｜田丰 安佳蔷
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