细胞免疫学：研究证实Caspase11在机体杀灭病原菌过程中发挥关键性作用

新研究显示:一种长期以来认为对免疫反应没有作用的酶，实际上在指导免疫细胞杀灭病原菌的过程中发挥重要作用。

俄亥俄州立大学的科学家们已经确定：这种酶使免疫细胞的细胞器融合并且导致引起军团病（一种肺炎，即大叶性肺炎）的细菌降解。这种酶在小鼠中称为Caspase 11。如果不发生融合和降解，那么，这些细菌会继续存活下去，不断生长复制，并且引起疾病。不知道这种作用机制在其他种类细菌中是否发挥作用。

人类中，这种酶的对应物是caspase 4和caspase 5两种。研究者已经证实：在人类细胞中，军团杆菌在某种程度上抑制这两种酶的活化。不过，如果将这两种酶加入到免疫细胞，它们会引起与小鼠中相同的融合反应，继而杀死军团杆菌。

该发现可能导致非抗生素类药物的开发。这种药物通过活化两种caspase，作用于某些细菌感染。军团病的易感人群为：老年人、吸烟者和患慢性病或者免疫功能受到抑制的人群（包括癌症患者和艾滋病）。

Amal Amer说：“如果存在一种使caspase 4和caspase 5表达、给药的方法或者诱导方法，那么，人类将不再感染军团病。设想一下：如果我们能够针对军团杆菌的诡计下手，为细胞补充这些caspase，那么，军团病将不会出现。而且这种疗法将会创造大量财富。”Amal Amer是俄亥俄州立大学微生物感染与免疫科和内科的助理教授，也是该研究的资深作者。

该研究目前已经在线发表，计划随后在免疫（Immunity）杂志的印刷版刊载。

Amer说该发现代表着caspase研究模式的转换。很多年以来，研究认为细胞杀伤细菌的过程需要的是另一种酶caspase 1。大多数发表的研究论文暗示：只有在活化caspase 1的层面上，caspase 11才是必须的。

对酶的作用和有效性进行试验的常用方法是：观察没有这种酶的时候，细胞受到什么影响。一种小鼠品系经过遗传改变，不再具有caspase 1基因，已经成为了验证caspase 1在对抗一系列细菌、病毒和真菌感染的过程中具有重要性的基础。

不过,事实证明：caspase11基因与caspase1基因在染色体上非常接近。所以那些通过实验证实caspase1在清除病原体过程中发挥作用的文章，没有考虑到caspase11可能在其中发挥作用。

Amer说“科学家应该重新验证一下，以确定究竟是caspase1还是caspase11在清除细菌、病毒和真菌过程中发挥作用。”Amer是俄亥俄州立大学微生物表面生物学中心和Davis心肺研究所（Davis Heart and Lung Research Institute）的研究人员。实际上Amer就是当初发表caspase1作用研究文章的科学家之一。

她注意到：关于caspase1的研究文章很多，因此，它被认为是非常有吸引力的药物靶标。不过，看起来caspase1清除细菌作用的活化具有烦人的副作用：这些酶会引起广泛的炎症。她说：Caspase11看起来没有这些副作用，使得它有望成为制药公司钟爱的药物靶标。

Amer和同事证明：caspase11在一系列试验（在小鼠和人类培养细胞中进行的试验以及在经过基因修饰不能表达caspase11的小鼠中进行的试验）中是怎样帮助身体清除军团菌的。

随着巨噬细胞识别这些细菌，它们将细菌细胞内吞并且和细胞内称为自噬体的细胞器融合。在正常情况下，自噬体与细胞内另一种称为溶酶体的细胞器融合。当自噬体和溶酶体融合后，溶酶体将病原菌消化分解。

该研究显示：小鼠内的caspase11 （与人类的caspase4和caspase5两者等价）以一种出乎意料的方式促进融合过程的发生。这类酶影响蛋白的活化，通常以剪去一部分蛋白的的方式产生目的蛋白。不过，caspase11通过在目标蛋白(即肌动蛋白)上增加一个磷酸基团的方式将其活化。该过程称为磷酸化。

Amer说：“如果我们将病原菌放到正常细胞内，那么，由于病原菌的种类不同，它们可能造成感染，也可能不造成感染。不过，如果把病原菌放到不能产生caspase11的细胞，那么，任何种类的细菌都会继续存活下去。没有caspase11，自噬体不会与溶酶体融合，军团菌会继续存活，不断复制，并且最终引起感染。”

她又说，在人类细胞中，军团菌在某种程度上可以抑制caspase4和caspase5的作用，研究人员不清楚这些细菌是通过什么精妙的方式做到这点的。不过 ，当研究人员在细胞培养液内加上这些caspase后，军团菌就不能在培养液中继续存活下去了。

Amer主要从事军团菌的研究，不过，她也验证了是否人类细胞的caspase4和caspase5能够抑制沙门氏杆菌。她说：“沙门氏杆菌不会抑制caspase4和caspase5的作用。对两种 caspase产生抑制作用是军团菌的’独门绝技’。”

她也注意到：caspase11只在病原菌进入细胞后才活化；如果没有出现感染的话，caspase11就没有必要活化。

Amer说：“这非常有意思，因为这意味存在两种可能：1、 caspase11能够分辨出感染了哪类细菌；2、致病菌和非致病菌通过不同的方式进入细胞，一种方式活化caspase11，另一种方式不活化caspase11。我们还不知道究竟哪种模式发挥作用，不过，这些发现可以明确地告诉我们：caspase11在清除病原菌过程中是必须的。”

她也注意到：caspase1能够促进溶酶体和自噬体的融合，继而将致病菌“切成片段”。不过，她的研究显示“caspase11在该过程中发挥的作用要大得多。”