新型先天性免疫系统蛋白为治疗细菌感染提供新靶标

由圣犹大儿童研究医院的科学家领导的研究发现，可能存在一种战胜细菌感染的新途径：靶向作用于固有免疫系统成分，以便活化免疫系统。

在该研究中，研究人员证明，一种固有免疫分子的主要功能是抑制炎症，进而抑制机体对感染和其他威胁发生的免疫反应。研究人员显示，该蛋白通过抑制两条信号途径发挥作用。这两条信号途径控制着具有对抗感染功能的特定分子的产生。该发现在线发表于本期自然（nature）杂志。

医学博士Thirumala-Devi Kanneganti 说：“这项发现的美妙之处在于：如果我们可以制造一种针对该蛋白的中和抗体，那么，我们就可以阻断细菌感染。该发现提供了一个全新的对抗感染的途径：不是以细菌作为靶点，而是以自身的免疫反应作为靶点。” Thirumala-Devi Kanneganti是圣犹大儿童研究医院免疫科的准会员，也是该研究的资深作者和通讯作者。单克隆抗体是自然状态下抗体的实验室生产版本，可以用来检测特定蛋白。Kanneganti实验室已经开始开发相应的中和抗体。

虽然存在抗生素，但是细菌感染依然让人们付出了受苦和死亡的代价。更好地理解免疫系统对致病原的识别和反应，有助于开发新的更有效的治疗方法。

建立在Kanneganti实验室早期的研究结果上，该研究把重点放在了NOD样受体蛋白6（the NOD-like receptor protein 6，缩写为NLRP6）。NLRP6所在蛋白家族属于固有免疫的一部分。固有免疫系统是对抗感染的第一道防线。这些蛋白像哨兵一样，在细胞内对致病原进行识别并且发生反应。然而，直到现在，人们对于NLRP6在该过程中的功能一无所知。

研究人员使用具有Nlrp6基因的小鼠和不具有Nlrp6基因的小鼠进行试验，追踪两种小鼠对于几种细菌的免疫反应。该研究将重点集中在对产单核细胞李斯特菌，鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的产生的固有免疫反应。这3种细菌均通过食物传播，有致命危险。

有意思的是，没有NLPR6的小鼠比有NLPR6的小鼠更可能在致死剂量的细菌感染中存活下来。感染后的第1天和第3天，NLPR6-缺陷小鼠的肝脏和脾脏内的细菌数目更少。缺陷小鼠循环系统中的单核细胞和中性粒细胞水平高于正常值。这些细胞都是白细胞，在对抗感染的早期发挥重要作用。这些发现提示，缺乏NLRP6的小鼠具有更加有效的免疫反应。

研究人员的进一步工作显示：NLRP6抑制那些触发细胞因子分泌的信号通路的活性。在对抗感染过程中，细胞因子发挥促进炎症的作用。结果显示NLRP6抑制核因子NF-Kb(the nuclear factor-kappa B ，缩写为NF-kB)和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，缩写为MAPK）途径。

哲学博士Paras Anand说：“结果完全出乎意料。这是NLR蛋白家族中首个发现的具有抑制（而不是活化）固有免疫的信号通路的分子。” Paras Anand是Kanneganti实验室的博士后，也是该研究的第一作者。

他说：“NLRP6可能代表着NLR蛋白家族的全新亚家族；该亚家族成员具有抑制细菌清除的作用。”研究人员正在研究该蛋白对其他致病原的作用。

此前对该分子的研究证明，NLRP6有助于抑制结肠炎和结肠癌。Kanneganti说，该发现强调了对免疫系统功能进行合理的调整具有重要作用。她说：“该分子有助于在促进和抑制炎症中保持平衡。在大肠炎中，NLRP6具有保护宿主免受慢性感染的作用；在我们进行的几个细菌感染研究中，它还可抑制细菌的清除。”