Neuroscience：科学家找出HIV相关痴呆的潜在诱因

乔治顿大学医学中心的研究者似乎已经解开了感染HIV患者出现严重抑郁，记忆、学习能力和运动技能方面复杂问题的奥秘。这些HIV感染者正接受抗逆转录病毒治疗，且没有AIDS的症状。这一发现或也能为预测HIV患者发展为痴呆的风险提供方法。

研究结果于7月11日发表在《神经科学》杂志上。研究者说这一结果最终可能引导出治疗性解决方案以帮助HIV感染者和那些具有共同作用机制的脑部疾病患者，包括因高龄引起的脑部疾病。

“我们相信，我们发现了神经衰退的大体机制，甚至可用解释一些老人的神经衰退现象。”主要研究者、乔治顿大学医学中心神经科学部副主席、教授Italo Mocchetii博士说。“感染HIV的患者出现痴呆时通常很年轻，但他们的大脑就如同上了年纪一样。”他们发现即使HIV病毒并不直接感染神经元，但病毒试图让大脑停止产生一种蛋白质生长因子--大脑成熟神经营养因子（mature BDNF）。Mocchetii说，这一因子就像大脑神经元的“食物”。mature BDNF减少将缩短轴突及其分支，而这是神经元之间相互连接的部位。没有轴突及其分支，神经元就死了。“神经元及其之间连接的减少对患者意义重大。”Mocchetti说。

HIV伴痴呆的发生率在感染HIV接受抗逆转录病毒的患者中为2~3%，这些患者看起来都很健康。而在HIV阳性未接受治疗的患者中，痴呆的发生率为30%。Mocchetii相信，HIV使matureBDNF产生停止是因为这种蛋白质能干扰病毒对其他脑细胞的攻击。病毒通过病毒壳外伸出的gp120包膜蛋白钩住大脑巨噬细胞和小胶质细胞，使它们受到感染。“在早期的试验中，当我们在神经组织培养基中加入gp120后，一夜之间神经元丢失达30~40%。这说明gp120是一种显著的神经毒性蛋白。”

本研究是一项已进行多年发表过一些列结果的研究的产物。研究始于Mocchetii和他的同事得到国家药物滥用研究所的资助，希望能确定使用可卡因、吗啡同痴呆之间的联系。（大量的HIV阳性患者曾经或正在使用静脉**。）他们发现病毒是造成痴呆的罪魁祸首，而不是药物。因此他们试图发现病毒是怎样改变神经元的功能的。

当他们开始研究130名妇女的血样时，有了科学上的大突破。这130名妇女是登记注册在WIHS研究中的患者，WIHS是一项由乔治城Mary Young博士主持的针对17岁女性HIV感染者的全国性研究，着眼于HIV病毒对受感染女性的影响。Mocchetti和他的团队有开创性发现即当血液中BDNF减少时患者就易发生脑功能异常。这一发现与2011年5月15日发表在《艾滋病》杂志上。

在这项研究中Mocchetti，Alessia Bachis博士和他们的团队，研究了HIV阳性并伴痴呆的死亡患者的大脑组织，发现神经元收缩、mature BDNF大量减少。他们随即推断出神经元破坏的相应机制。通常，神经元细胞分泌被称为BDNF前体的长链BDNF，经由包括蛋白酶在内的特定的酶，将BDNF前提切割成BDNF，后者滋养大脑神经元。如果胃镜切割，则BDNF前体是有毒性的，能导致“突触简化”或使轴突缩短，这一作用通过与受体p75NTR的结合完成。而p75NTR受体包含了一个死亡序列。 “HIV病毒干预BDNF前体的切割进程，导致神经元主要分泌BDNF的毒性形式，”Mocchetti说。BDNF和前体BDNF之间的失衡在人体老年时也会发生，他说，尽管没有人知道这是怎么发生的。“matureBDNF与抑郁之间的关系也已经明确，正如其与学习好几亿能力之间的关系。这就是为什么我说HIV相关性痴呆同老年性脑改变相似的原因。” Mature BDNF的缺失也是一些慢性疾病如帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症等的危险因子，Mocchetti说。这一发现提示一种可能的干预治疗措施，他说。“我们可使用某种可通过血脑屏障的小分子类似物，阻断BDNF用来杀死神经元的p75NTR受体。”

“如果在HIV相关性痴呆中是这样，那在其他由BDNF前体致病的脑组织如年老中也会如此。”Mocchetti说。发现同时也提示，测定HIV阳性患者血中的BDNF前提可为预测患者进展为痴呆提供一项生物学标记物。 “这一发现无论对基础科学还是临床都是非常重要的，因为其为理解、治疗导致痴呆的相当常见的原因开创了新的大道，”Mocchetti说。